Régimen de dosificación de un agonista del receptor S1P.

Un compuesto modulador o agonista del receptor S1P de fórmula Ia**Fórmula**

ácido 1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluorometilbenciloxiimino)etil]-2-etilbencil}azetidin-3-carboxílico (compuesto A),

una sal, una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que dicho profármaco se transforma en el compuesto de fórmula Ia mediante hidrólisis,

para uso en el tratamiento de una afección autoinmunitaria, en el que dicho modulador o agonista del receptor S1P se procura a una dosificación inferior a la dosificación diaria estándar de dicho modulador o agonista del receptor S1P durante el periodo inicial de tratamiento, y entonces se aumenta la dosificación hasta la dosificación diaria estándar de dicho agonista de receptor S1P.

Régimen de dosificación de un agonista del receptor S1P Campo de la invención

La presente invención se refiere a un régimen de dosificación para un modulador o agonista del receptor S1P. Más específicamente, la presente invención se refiere a un régimen de dosificación para el tratamiento de pacientes que padecen enfermedades o trastornos autoinmunitarios tales como, por ejemplo, esclerosis múltiple con un modulador o agonista del receptor S1P.

Los moduladores o agonistas del receptor S1P son compuestos señalados como agonistas en uno o más receptores de fosfato de esfingosina 1, por ejemplo S1P1 a S1P8. La unión de un agonista a un receptor S1P puede dar como resultado, por ejemplo, la disociación de proteínas G heterotriméricas intracelulares en Ga-GTP y GPy-GTP, y/o la fosforilación aumentada del receptor ocupado por agonista, y/o la activación de las rutas de señalización/cinasas más adelante.

Los moduladores o agonistas del receptor S1P son compuestos terapéuticos útiles para el tratamiento de diversas afecciones en mamíferos, especialmente en seres humanos. Por ejemplo, se ha demostrado la eficacia de los moduladores o agonistas del receptor S1P en la prevención del rechazo de trasplante en modelos de rata (piel, corazón, hígado, intestino delgado), perro (riñón) y mono (riñón). Además, debido a su potencia inmunomoduladora, los moduladores o agonistas del receptor S1P son también útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias. En particular, se ha demostrado la eficacia del agonista FTY72 del receptor S1P en el tratamiento de esclerosis múltiple en seres humanos (como se describe, por ejemplo, en "FTY72 therapy exerts differential effects on T cell subsets in múltiple sclerosis". Mehling M, Brinkmann V, Antel J, Bar-Or A, Goebels N, Vedrine C, Kristofic C, Kuhle J, Lindberg RL, Kappos L. Neuroloav. 14 de octubre de 28; 71(16): 1261-7 y en "Oral fingolimod (FTY72) for relapsing múltiple sclerosis". Kappos L, Antel J, Comi G, Montalban X, O'Connor P, Polman CH, Haas T, Korn AA, Karlsson G, Radue EW; Grupo de estudio de FTY72 221. N. Enal. J. Med. 14 de septiembre de 26; 355(11): 1124-4).

R. Schmoulder et al., ["Oral fingolimod (FTY72),.5 or 1.25 mg, for 14 days has no effect on cardiac function", World Congress on Treatment and Research on Múltiple Sclerosis; Resumen P57; Múltiple Sclerosis 28, 14, S177] se refiere al impacto de FTY72 sobre la función cardiaca.

K. Budde ef al., ["First Human Trial of FTY72, a Novel Immunomodulator, in Stable Renal Transplant Patients", J. Am. Soc. Nephrol. 22, 13, 173-183] da a conocer los resultados del primer ensayo humano de FTY72.

L. Koyrakh ef al., ["The Heart Rate Decrease Caused by Acute FTY72 Administraron Is Mediated by the G Protein- Gated Potassium Channel l«ACh", Am. J. Transplant. 25, 5, 529-536] se refiere a los efectos sobre la frecuencia cardiaca de FTY72.

Son conocidos regímenes de dosificación de moduladores o agonistas del receptor S1P por el documento W26/58316.

La esclerosis múltiple es la causa principal de incapacidad neurológica en adultos jóvenes y el trastorno desmielinizante más común del sistema nervioso central. Las terapias actualmente disponibles, tales como ¡nterferón p y acetato de glatiramer, tienen una eficacia solo moderada y por lo tanto demuestran efectos solo marginales sobre la progresión de la enfermedad. Además, estos agentes biológicos se administran por vía parenteral y están asociados a algunos efectos adversos tales como, por ejemplo, reacciones localizadas en el sitio de inyección y síntomas piréticos. Por lo tanto, existe una gran necesidad médica de un tratamiento oral eficaz para esclerosis múltiple.

Los moduladores o receptores del receptor S1P pueden producir un efecto cronotrópico negativo, p.ej. a dosis terapéuticas, concretamente pueden reducir el ritmo cardiaco como se describe, p.ej. en "FTY72: Placebo- Controlled Study of the Effect on Cardiac Rate and Rhythm in Healthy Subjects", Robert Schmouder, Denise Serra, Yibin Wang, John M. Kovarik, John DiMarco, Thomas L. Hunt y Marie-Claude Bastien. J. Clin. Pharmacol. 26: 46; 895. La administración de 1,25 mg de FTY72 puede inducir una reducción de la frecuencia cardiaca de aproximadamente 8 latidos/min (Ipm).

Como consecuencia de este efecto secundario, la terapia moduladora o agonista de S1P puede tener que iniciarse bajo estrecha supervisión médica para comprobar que el ritmo cardiaco se mantiene a un nivel aceptable. Esto puede implicar la hospitalización de los pacientes, lo que hace el tratamiento más caro y complicado.

Por lo tanto, existe la necesidad de reducir el efecto secundario cronotrópico negativo que puede generarse por la administración de moduladores o agonistas del receptor S1P, manteniendo la capacidad de administrar una dosificación adecuada para tratar o prevenir las enfermedades para las que se administra el compuesto. Existe además la necesidad de potenciar el cumplimiento del paciente.

Breve descripción de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto modulador o agonista del receptor S1P de fórmula la

ácido 1-{4-[1-(4-c¡clohex¡l-3-trifluorometilbenc¡loxiimino)etil]-2-etilbencil}azetidin-3-carboxílico (compuesto A),

una sal, una sal del mismo o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que dicho profármaco se transforma en el compuesto de fórmula la mediante hidrólisis,

para uso en el tratamiento de una afección autoinmunitaria, en el que dicho modulador o agonista del receptor S1P se procura a una dosificación inferior a la dosificación diaria estándar de dicho modulador o agonista del receptor S1P durante el periodo inicial de tratamiento y se aumenta entonces la dosificación hasta la dosificación diaria estándar de dicho agonista del receptor S1P.

De acuerdo con la invención, la medicación puede ser para el tratamiento de esclerosis múltiple.

Se da a conocer también el uso de un modulador o agonista del receptor S1P, que Induce un efecto cronotrópico negativo en un paciente (p.ej. a una dosificación terapéutica), en la fabricación de una medicación, en el que antes de comenzar la administración del modulador o agonista del receptor S1P a su dosificación diaria estándar, se administra dicho modulador o agonista del receptor S1P, durante el periodo de tratamiento Inicial, a una dosificación diaria que es menor que la dosificación diaria estándar.

Se da a conocer también un método para tratar un paciente necesitado de ello (p.ej., un paciente que padece una afección autoinmunitaria a largo plazo, p.ej. esclerosis múltiple), comprendiendo dicho método administrar un modulador o agonista del receptor S1P, que Induce un efecto cronotrópico negativo en la frecuencia cardiaca al sujeto durante el periodo inicial de tratamiento, a una dosificación diaria que es menor que la dosificación terapéutica diaria estándar y después de ello comenzar la administración de dicho modulador o agonista del receptor S1P a la dosificación terapéutica diaria estándar requerida.

Se da a conocer también un método de mejora o prevención de un efecto secundario cronotrópico negativo asociado al tratamiento usando un modulador o agonista de S1P (p.ej., compuesto A o una sal o profármaco del mismo) de un sujeto que padece una enfermedad autoinmunitaria, que comprende administrar al sujeto necesitado de ello dicho modulador o agonista del receptor S1P a una dosificación diaria que es menor que la dosificación diaria estándar durante el periodo de tratamiento inicial, y elevar la dosificación diaria por etapas hasta la dosificación diaria estándar.

Se da a conocer también un kit que contiene unidades diarias de medicación de un modulador o agonista del receptor S1P, p.ej. compuesto A o una sal o profármaco del mismo, de dosificación diaria variable, en el que dichas dosis son menores que la dosificación diaria estándar.

Se da a conocer también un kit que comprende unidades de medicación de compuesto A o una sal o profármaco del mismo para administración según el régimen de dosificación definido en cualquiera de los aspectos o realizaciones de la descripción, en eldescripción que se proporcionan una o más unidades de dosis baja de una potencia de dosis inferior a la dosis diaria estándar de dicho compuesto durante el periodo inicial de tratamiento.

Se proporcionan aspectos y realizaciones adicionales en la divulgación detallada de la invención.

Breve descripción de las Figuras

La Figura 1 muestra la variación en la frecuencia cardiaca mínima diaria de pacientes administrados con placebo y con compuesto A bajo diferentes regímenes de titulación.

La Figura 2... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto modulador o agonista del receptor S1P de fórmula la

ácido 1-{4-[1-(4-ciclohexll-3-tr¡fluorometilbenciloxiimino)etil]-2-etilbencil}azetidin-3-carboxílico (compuesto A),

una sal, una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que dicho profármaco se transforma en el compuesto de fórmula la mediante hidrólisis,

para uso en el tratamiento de una afección autoinmunitaria, en el que dicho modulador o agonista del receptor S1P se procura a una dosificación Inferior a la dosificación diaria estándar de dicho modulador o agonista del receptor S1P durante el periodo inicial de tratamiento, y entonces se aumenta la dosificación hasta la dosificación diaria estándar de dicho agonista de receptor S1P.

2. Un compuesto modulador o agonista del receptor S1P según la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de una afección autoinmunitaria según la reivindicación 1, en el que se usa el compuesto A como sal hemifumarato.

3. Un compuesto modulador o agonista del receptor S1P según la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria según la reivindicación 1 o 2, en el que se administra durante el periodo inicial la dosificación diaria según una serie de Fibonacci.

4. Un compuesto modulador o agonista del receptor S1P según la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de una afección autoinmunitaria según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el periodo inicial de tratamiento es de 5 días.

5. Un compuesto modulador o agonista del receptor S1P según la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de una afección autoinmunitaria según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que se procura la misma dosis durante los primeros 2 días de tratamiento.

6. Un compuesto modulador o agonista del receptor S1P según la reivindicación para uso en el tratamiento de una afección autoinmunitaria según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el primer aumento de dosificación ocurre el día 3.

7. Un compuesto modulador o agonista del receptor S1P según la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el segundo aumento de dosificación ocurre el día 4.

8. Un compuesto modulador o agonista del receptor S1P según la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la dosis inicial máxima es de ,25 mg.

9. Un compuesto modulador o agonista del receptor S1P según la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la dosificación diaria estándar es de 1 a 3 mg.

1. Un compuesto modulador o agonista del receptor S1P según la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto A se usa para tratar pacientes con riesgo de efectos secundarios cardiacos, pacientes con riesgo de insuficiencia cardiaca, arritmias, pacientes con bloqueos auriculoventriculares en alto grado o síndrome de disfunción sinusal, pacientes con historial de episodios sincópales, pacientes que requieren o están bajo tratamiento con betabloqueantes, pacientes que requieren o están bajo tratamiento antiarrítmico o pacientes bajo tratamiento con fármacos antiarrítmicos de clase la o clase III.

11. Un compuesto modulador o agonista del receptor S1P según la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto A

se usa para tratar pacientes que han experimentado una interrupción o descanso del tratamiento en el régimen de dosificación de mantenimiento de más de 4 días.

12. Un compuesto modulador o agonista del receptor S1P según la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la afección

autoinmunitaria es esclerosis múltiple.

13. Un kit que comprende un envase blíster que contiene cuatro formas de dosificación diferentes de un modulador o agonista del receptor S1P de fórmula la

ácido 1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluorometilbenciloxiimino)etil]-2-etilbencil}azetidin-3-carboxílico (compuesto A),

o una sal o profármaco del mismo, en el que dicho profármaco puede transformarse en el compuesto de fórmula la mediante hidrólisis,

en que los blísteres en el envase contienen las dosificaciones diarias para administración al paciente durante la fase inicial de tratamiento, para uso como se define en la reivindicación 1.