Reducción de la presión intraocular con implantes de bimatoprost intracamerales.

Una prostamida para uso en el tratamiento de la presión intraocular elevada (PIO) mediante la colocación de un implante intraocular biodegradable en un ojo de un paciente con necesidad de dicho tratamiento;

en el que:

el implante comprende una prostamida en la cantidad de un 15 a 25 % en peso del implante, estando la prostamida asociada a una matriz de polímero biodegradable que libera una cantidad de la prostamida eficaz para prevenir o reducir un síntoma de la PIO elevada; y

el implante se coloca en una ubicación intracameral en la posición a las 6:00 en punto para dilatar los canales de flujo de salida del ojo que emanan del Canal de Schlemm y por lo tanto para así mezclar bien la prostamida a través de todo el segmento anterior a través de las corrientes de convección.

Reducción de la presión intraocular con implantes de bimatoprost intracamerales

Antecedentes de la invención

1. Campo de la invención Esta invención se refiere a un método para el tratamiento de una afección ocular, que comprende la etapa de colocación de un implante intraocular biodegradable en un ojo del paciente, implante que comprende una prostamida y una matriz de polímero biodegradable que libera fármaco a una velocidad eficaz para mantener la liberación de una cantidad de la prostamida desde el implante para proporcionar una cantidad de la prostamida eficaz para prevenir o para reducir un síntoma de la afección ocular, en el que dicha afección ocular es PIO elevada.

2. Compendio de la técnica relacionada

Las cámaras anterior y posterior del ojo se llenan con el humor acuoso, un líquido secretado predominantemente por el cuerpo ciliar con una composición iónica similar a la de la sangre. La función del humor acuoso es doble: 1) suministrar nutrientes a las estructuras avasculares del ojo, tales como el cristalino y la córnea y 2) mantener la presión intraocular (PIO) dentro de su rango fisiológico. El mantenimiento de la PIO y el suministro de nutrientes al segmento anterior son factores que son críticos para el mantenimiento de la agudeza visual normal. El humor acuoso se secreta predominantemente a la cámara posterior del ojo mediante los procesos ciliares del cuerpo ciliar y un mecanismo secundario de producción de humor acuoso se produce a través de la ultrafiltración de la sangre arterial. A continuación, el humor acuoso llega a la cámara anterior cruzando la pupila y existen corrientes de convección cuando 25 el acuoso, adyacente al iris, fluye hacia arriba, y el acuoso, adyacente a la córnea, fluye hacia abajo. Existen dos rutas diferentes de flujo de salida del humor acuoso, ambas ubicadas en el ángulo iridocorneal del ojo. La ruta uveoescleral o no convencional se refiere al humor acuoso que sale de la cámara anterior por difusión a través de los espacios intercelulares entre las fibras musculares ciliares. Aunque parece que esta es una ruta minoritaria de flujo de salida en los seres humanos, la ruta uveoescleral o no convencional es la diana de fármacos antihipertensivos específicos, tales como los lípidos hipotensores, por ejemplo, bimatoprost, que aumentan la funcionalidad de esta ruta a través de la remodelación de la matriz extracelular. Además, el bimatoprost puede mejorar el flujo de salida del humor acuoso a través de la malla trabecular ("TM") mediada a través de un receptor de prostamidas. En el ojo humano, la ruta principal de flujo de salida es la ruta de flujo de salida trabecular o convencional. Este tejido contiene tres capas diferenciadas. Desde la parte más interna a la más externa, la capa de tejido más cercano a la cámara anterior es la malla uveal, 35 formada por prolongaciones de tejido conectivo que surgen del iris y de los estromas del cuerpo ciliar y está cubierta con células endoteliales. Esta capa no ofrece mucha resistencia al flujo de salida del humor acuoso debido a que los espacios intercelulares son grandes. La siguiente capa, conocida como la malla corneoescleral, se caracteriza por la presencia de laminillas cubiertas por células similares a las del endotelio sobre una membrana basal. Las laminillas están formadas por glicoproteínas, colágeno, ácido hialurónico, y fibras elásticas. La mayor organización de la malla corneoescleral con respecto a la malla uveal así como a sus espacios intercelulares más estrechos es responsable del aumento de la resistencia al flujo. La tercera capa, que está en contacto directo con la pared interior de las células endoteliales del canal de Schlemm, es la malla yuxtacanalicular. Está formada por células embebidas en una matriz extracelular densa, y se propone que la mayor parte de la resistencia del tejido al flujo acuoso se encuentra en esta capa, debido a sus espacios intercelulares estrechos. La capa de células endoteliales del canal de Schlemm tiene 45 poros expandibles que transfieren el humor acuoso al canal y representa aproximadamente un 10 % de la resistencia total. Se ha propuesto que el humor acuoso atraviesa el endotelio de la pared interna del canal de Schlemm a través de dos mecanismos diferentes: una ruta paracelular a través de las uniones formadas entre las células endoteliales y una ruta transcelular a través de poros expandibles intracelulares de estas células. Una vez que hay entrada en el canal de Schlemm, el humor acuoso drena directamente en los conductos colectores y en las venas acuosas que se anastomosan con los plexos epiescleral y conjuntivo de los vasos. El flujo de salida del humor acuoso a través de la ruta trabecular depende de la PIO, medido generalmente como capacidad de salida, y se expresa en microlitros por minuto por milímetro de mercurio. La presión venosa epiescleral controla el flujo de salida a través de los canales colectores y es un factor que contribuye a la presión intraocular. Los aumentos en la presión venosa epiescleral tal como se ha observado con fístulas en los senos carótido-cavernosos, varices orbitarias, y síndrome de Sturge-Weber, 55 pueden dar lugar a glaucoma difíciles de tratar. La reducción de la presión venosa epiescleral en estados de enfermedad, tal como tratamiento de fístulas de los senos carótido-cavernosos, puede normalizar la presión venosa epiescleral y reducir la presión intraocular. El mecanismo de acción de los agentes hipotensores oculares modernos para el tratamiento de la hipertensión ocular y glaucoma de ángulo abierto es el siguiente: 1-reducir la producción de humor acuoso, 2-mejorar el flujo de salida uveoescleral, 3-mejorar el flujo de salida a través de la TM con agentes mióticos proporcionando tensión como el espolón escleral con estimulación del músculo del cuerpo ciliar, 4combinación de cualquiera de los anteriores.

Breve compendio de la invención

De forma inesperada, cuando los implantes de liberación sostenida que liberan bimatoprost se colocaron en una ubicación intracameral, los canales de flujo de salida que salen del Canal de Schlemm estaban visiblemente dilatados

(véase la Figura 4) . Esto da como resultado una profunda reducción de la presión intraocular, es decir, una reducción de -60 % de la PIO a partir de la medida inicial. (Véase la Figura 5) . Esta reducción es significativamente mayor de la que se observa por lo general con bimatoprost por vía tópica, es decir, una reducción de -35 % de la PIO) . La redirección del flujo acuoso hacia la TM se ilustra en la Figura 1, en la imagen más inferior. El mecanismo habitual de las prostamidas es remodelar tanto el cuerpo ciliar anterior cerca de la banda ciliar como la TM. Los implantes intracamerales, que se ubican adyacentes a la TM, tal como se muestra en la Figura 3, proporcionan una concentración de fármaco elevada en los canales de flujo de salida y dilatan los vasos en el plexo venoso epiescleral y conjuntivo, dando como resultado de este modo un nuevo mecanismo de reducción de la PIO. La dilatación aparece a 360 grados alrededor del ojo ya que el fármaco liberado desde un implante colocado en una posición a las 6:00 en punto se mezcla bien a lo largo del segmento anterior a través de las corrientes de convección.

Esta reducción gradual de la PIO con los implantes de bimatoprost intracamerales es ventajosa para los pacientes con hipertensión ocular y glaucoma de ángulo abierto que requieren la reducción sostenida de la PIO para prevenir la neuropatía óptica progresiva. Los pacientes pueden evitar la necesidad de combinación de gotas oculares y/o cirugía (incluyendo cirugía de incisión tal como trabeculectomía, procedimientos con láser tales como ALT y SLT, y endoprótesis vascular de derivación del humor acuoso) , si son capaces de conseguir profundas reducciones en la PIO con el implante intracameral que se describe en este documento.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 (imagen superior) muestra el humor acuoso que se secreta predominantemente a la cámara posterior del ojo mediante los procesos ciliares del cuerpo ciliar. La Figura 1 (imagen inferior) muestra un implante intracameral de bimatoprost de liberación sostenida que libera fármaco directamente en el canal de Schlemm dando como resultado una dilatación visible de los canales de flujo de salida. La Figura 2 muestra que el humor acuoso alcanza la cámara anterior al cruzar la pupila y que existen corrientes de convección en las que el flujo de humor acuoso adyacente al iris es hacia arriba, y el flujo de humor acuoso adyacente a la córnea es hacia abajo. La Figura 3 es una fotografía con lámpara de hendidura a través de una lente de gonioscopía que muestra un implante de bimatoprost intracameral colocado... [Seguir leyendo]

1. Una prostamida para uso en el tratamiento de la presión intraocular elevada (PIO) mediante la colocación de un implante intraocular biodegradable en un ojo de un paciente con necesidad de dicho tratamiento; en el que:

el implante comprende una prostamida en la cantidad de un 15 a 25 % en peso del implante, estando la prostamida asociada a una matriz de polímero biodegradable que libera una cantidad de la prostamida eficaz para prevenir o reducir un síntoma de la PIO elevada; y el implante se coloca en una ubicación intracameral en la posición a las 6:00 en punto para dilatar los canales de flujo de salida del ojo que emanan del Canal de Schlemm y por lo tanto para así mezclar bien la prostamida a través de todo el segmento anterior a través de las corrientes de convección.

2. Una prostamida para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho implante se coloca en una ubicación intracameral en la posición a las 6:00 en punto para dilatar los vasos en el plexo venoso epiescleral y conjuntival. 15

3. Una prostamida para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el implante se coloca en la posición a las 6:00 en punto en la cámara anterior del ojo.

4. Una prostamida para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el implante se coloca en la posición a las 6:00 20 en punto en el ángulo iridocorneal del ojo.

5. Una prostamida para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el implante se coloca en el ojo usando un conjunto para la administración del implante ocular que comprende: (a) una cánula que tiene una pared externa, un extremo proximal, una abertura del extremo proximal, un extremo distal, una abertura del extremo distal, y un lumen que se extiende a través de la cánula; (b) un implante ocular dimensionado y estructurado para la implantación en un ojo, estando el implante ocular ubicado en el lumen; y (c) una tapa que tiene un extremo distal cerrado, que está en contacto con la pared externa de la cánula, y que cubre el extremo distal y la abertura del extremo distal de la cánula, estando la tapa estructurada para permitir que el extremo distal y la abertura del extremo distal de la cánula pasen a través de la tapa a medida que la cánula se pasa en un ojo.

6. Una prostamida para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha prostamida es un compuesto que tiene la fórmula (I) :

** (Ver fórmula) **

en la que los enlaces con línea discontinua representan un enlace sencillo o doble que puede estar en la configuración cis o trans, A es un radical alquileno o alquenileno que tiene de dos a seis átomos de carbono, cuyo radical puede estar interrumpido por uno o más radicales de óxido y sustituido por uno o más grupos hidroxi, oxo, alquiloxi o alquilcarboxi en el que dicho radical alquilo comprende de uno a seis átomos de carbono; B es un radical cicloalquilo que tiene de tres a siete átomos de carbono, o un radical arilo, seleccionado entre el grupo que consiste en radicales hidrocarbil arilo y heteroarilo que tienen de cuatro a diez átomos de carbono en el que el heteroátomo se selecciona entre el grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; X es --N (R4) .2 en el que R.4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y radicales de alquilo inferior que tienen de uno a seis átomos de carbono, Z es =0; uno de R1 y R2 es =O, -OH o un grupo -O (CO) R6, y el otro es -OH u -O (CO) R6, o R1 es =O y R2 es H; en el que 45 R6 es un grupo hidrocarburo acíclico saturado o insaturado que tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, o - (CH2) mR7 en el que m es 0 a 10, y R7 es radical cicloalquilo, que tiene de tres a siete átomos de carbono, o un hidrocarbil arilo o heteroarilo, tal como se ha definido anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

7. Una prostamida para uso de acuerdo con la reivindicación 6, en la que la prostamida tiene la siguiente fórmula (II) :

** (Ver fórmula) **

en la que y es 0 o 1, x es 0 o 1 y x + y no son ambos 1, Y es un radical seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, halo, nitro, amino, tiol, hidroxi, alquiloxi, alquilcarboxi y alquilo sustituido con halo, en el que dicho radical alquilo comprende de uno a seis átomos de carbono, n es 0 o un número entero de 1 a 3 y R3 es =O, -OH o -O (CO) R6 y las líneas sombreadas indican la configuración alfa y los triángulos sólidos indican la configuración beta.

8. Una prostamida para uso de acuerdo con la reivindicación 7, en la que la prostamida comprende bimatoprost, sales de este, y mezclas de este.

9. Una prostamida para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en la que dicha PIO se reduce en al menos -60 % a partir de la medida inicial. 15

10. Una prostamida para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en la que dicha PIO se reduce en una cantidad mayor obtenida luego con bimatoprost tópico.

11. Una prostamida para uso de acuerdo con la reivindicación 10, en la que la liberación de la prostamida es eficaz 20 durante al menos dos semanas después de la colocación en el ojo.

12. Una prostamida para uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que el diámetro del implante es inferior a 500 ï?­m.

13. Una prostamida para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el implante se dimensiona para que se ajuste a la anatomía del ángulo iridocorneal del ojo.