Quinazolinas S-sustituidas y sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por PDE7.

Quinazolinas S-sustituidas y sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por PDE7.

La presente invención se refiere a una familia de derivados de quinazolinas S-sustituidas que presentan actividad inhibitoria de la enzima fosfodiesterasa 7 (PDE7), útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por dicha enzima, especialmente enfermedades inflamatorias, neurodegenerativas, neurológicas, psiquiátricas y/o autoinmunes.

Quinazolinas S-sustituidas y sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por PDE7

La presente invención se refiere a una familia de derivados de quinazolinas S-sustituidas que presentan actividad inhibitoria de la enzima fosfodiesterasa 7 (PDE7) específica o selectiva, sin inhibir de forma significativa otras fosfodiesterasas, tales como la enzima fosfodiesterasa 4 (PDE4) . Por tanto, los derivados de quinazolina S-sustituidos de la presente invención son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas 10 por dicha enzima PDE7, especialmente enfermedades inflamatorias, neurodegenerativas, neurológicas, psiquiátricas y/o autoinmunes. En consecuencia, la invención se podría encuadrar en el campo de la química farmacéutica y la farmacología.

Las fosfodiesterasas (PDEs) son una familia de enzimas metalofosfohidrolasas que 15 metabolizan los segundos mensajeros adenosina y guanosina 3, 5-monofosfatos cíclicos (cAMP y cGMP) a sus respectivos 5-monofosfatos. cAMP y cGMP son mediadores en la acción de hormonas, neurotrasmisores, y otros efectores celulares implicados en muchos procesos fisiológicos. Teniendo en cuenta que el aumento de los niveles de cAMP tiene un importante impacto sobre propiedades inmunosupresoras y anti-inflamatorias, los inhibidores 20 selectivos de PDEs se han estudiado ampliamente para el tratamiento de ciertas patologías como desórdenes inmunológicos, procesos inflamatorios y también desórdenes del sistema nervioso central.

En la solicitud de Patente PCT WO2008/113881 se da a conocer una familia de compuestos 25 con un núcleo de quinazolina que presentan actividad inhibidora dual de las enzimas PDE7 y PDE4, y que son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunes.

En la solicitud de Patente PCT WO2010/133742 se da a conocer que los compuestos con núcleo de quinazolina descritos en la solicitud de Patente WO2008/113881 son útiles para el 30 tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas.

Ante la importancia fisiológica que tienen las rutas en las que intervienen las PDEs, es de interés encontrar inhibidores selectivos y efectivos de estas enzimas; que presenten buenas propiedades farmacológicas relacionadas con la administración, distribución, metabolismo y 35 excreción; y que, además, no presenten efectos secundarios o adversos o dichos efectos secundarios o adversos estén atenuados o reducidos respecto a lo observado para los compuestos del estado de la técnica.

Los inventores de esta patente, tras extensos y exhaustivos experimentos, han descubierto sorprendentemente una familia de compuestos derivados de quinazolinas S-sustituidas que 5 presentan actividad inhibitoria de la enzima fosfodiesterasa 7 (PDE7) específica o selectiva, sin inhibir de forma significativa otras fosfodiesterasas, tales como la enzima fosfodiesterasa 4 (PDE4) . Por tanto, la familia de compuestos descubierta por los inventores de la presente patente son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por dicha enzima PDE7, especialmente enfermedades inflamatorias, neurodegenerativas, 10 neurológicas, psiquiátricas y/o autoinmunes y, dado que inhiben de forma selectiva la enzima PDE7 sin afectar a otras fosfodiesterasas (por ejemplo, PDE4) , los compuesto de esta familia presentan propiedades farmacológicas y farmacocinéticas mejoradas (por ejemplo, una permeabilidad mejorada a través de la barrera hematoencefálica) y menores o nulos efectos secundarios (normalmente asociados a la actividad inhibidora en la enzima 15 PDE4) , todo ello en relación con otros compuestos con núcleo de quinazolina conocidos en el estado de la técnica y que presentan actividad inhibitoria tanto frente a PDE4 como frente a PDE7 (actividad inhibidora dual) .

El término "alquilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a radicales de 20 cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 6, y más preferentemente de 1 a 4, y que se unen al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo etc. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, 25 carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.

El término "cicloalquilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un radical estable monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros, preferentemente de 3 a 8 miembros y más preferentemente de 3 a 6 miembros, que está saturado o parcialmente saturado, y que 30 sólo consiste en átomos de carbono e hidrógeno, tal como ciclopentilo, ciclohexilo o adamantilo y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos tales como alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.

El término "arilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una cadena carbocíclica aromática, que tiene de 6 a 18 átomos de carbono, preferentemente de 6 a 14 átomos de carbono y más preferentemente de 6 a 8, pudiendo ser de anillo único ó múltiple, en este último caso con anillos separados y/o condensados. Ejemplos no limitativos de grupo arilo son, por ejemplo, fenilo, naftilo o indenilo. Preferentemente el grupo arilo es un fenilo o naftilo. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más 5 sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.

El término "heteroarilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un radical estable monocíclico o bicíclico de 3 a 15 miembros, que está insaturado, saturado o 10 parcialmente saturado, y que consiste en átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno o azufre. Preferentemente tiene de 4 a 8 miembros con uno o más heteroátomos y más preferentemente de 5 a 6 miembros con uno o más heteroátomos. Ejemplos no limitativos de heterociclos pueden ser, por ejemplo, azepinas, indoles, imidazoles, isotiazoles, tiadiazoles, furano, tetrahidrofurano, benzimidazol, 15 benzotiazol, piperidina, piperazina, purina o quinolina. En la realización más preferente el grupo heteroarilo es piridina. Los grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.

"Halógeno", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, y sus aniones se denominan halogenuros.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término "profármaco" y su plurales se refieren a ésteres, incluyendo ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres de aminoácidos, 25 ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales metálicas, etc., carbamatos, amidas, etc., que, cuando se administra a un individuo son capaces de proporcionar, directa o indirectamente, el compuesto de interés en dicho individuo. Ventajosamente, "profármaco" es un compuesto que aumenta la biodisponibilidad del compuesto de interés cuando se administra a un individuo o que potencia la liberación del compuesto de interés en un 30 compartimento biológico. La preparación de dicho "profármaco" puede llevarse a cabo mediante métodos convencionales conocidos por el experto en la materia.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término "derivado" y sus plurales se refieren tanto a compuestos farmacéuticamente aceptables, es decir, derivados del 35 compuesto del compuesto de interés que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como derivados farmacéuticamente no aceptables ya que éstos pueden ser útiles en la preparación de derivados farmacéuticamente aceptables.

El término "sal" y sus plurales, tal y como se utilizan en el presente documento se refiere a cualquier tipo de sal de las conocidas en el estado de la técnica, por ejemplo, sales 5 haloideas, sales de oxácido (tales como, sales oxácidas, sales ácidas, sales básicas y sales dobles) , hidroxosales, sales mixtas, oxisales o sales hidratadas. Este término comprende tanto las sales farmacéuticamente aceptables como las sales farmacéuticamente no aceptables, puesto que éstas últimas pueden ser útiles en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables. 10

El término "isómero" y sus plurales, tal y como se utilizan en el presente documento se refieren a isómeros ópticos, enantiómeros, estereoisómeros o diastereoisómeros....

1. Uso de una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) :

donde m se selecciona de entre 0 a 4 y n se selecciona de entre 0 a 5, 5

X se selecciona de entre S u O, R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir o halógeno y, R3 se selecciona de entre alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir, 10

o sus isómeros, sales, derivados, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables,

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad mediada por la enzima fosfodiesterasa 7.

2. Uso, según la reivindicación 1, caracterizado porque dicha enfermedad es inflamatoria, 15 neurodegenerativa, neurológica, psiquiátrica y/o autoinmune.

3. Uso, según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque X es O.

4. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque m es 0. 20

5. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque m es 1.

6. Uso, según la reivindicación 5, caracterizado porque R1 se encuentra en la posición 8 del anillo de quinazolina. 25

7. Uso, según la reivindicación 5 ó 6, caracterizado porque R1 es alquilo C1-C4.

8. Uso, según la reivindicación 7, caracterizado porque R1 es metilo.

9. Uso, según la reivindicación 5 ó 6, caracterizado porque R1 es halógeno.

10. Uso, según la reivindicación 9, caracterizado porque R1 es cloro.

11. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque n es 0.

12. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque n es 1.

13. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque n es 2. 10

14. Uso, según la reivindicación 12, caracterizado porque R2 se encuentra en la posición 2 del anillo de fenilo.

15. Uso, según la reivindicación 13, caracterizado porque R2 se encuentra en las posiciones 15 2 y 6 del anillo de fenilo.

16. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizado porque R2 es halógeno.

17. Uso, según la reivindicación 16, caracterizado porque R2 se selecciona de entre flúor y bromo.

18. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizado porque R2 es alquilo C1-C4. 25

19. Uso, según la reivindicación 18, caracterizado porque R2 es metilo.

20. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque R3 es arilo.

21. Uso, según la reivindicación 20, caracterizado porque R3 se selecciona de entre fenilo o 2-naftilo.

22. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque R3 es alquilo C1-C4. 35

23. Uso, según la reivindicación 22, caracterizado porque R3 se selecciona de entre metilo o terc-butilo.

24. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque R3 es cicloalquilo C3-C6. 5

25. Uso, según la reivindicación 24, caracterizado porque R3 se selecciona de entre ciclopropilo o ciclohexilo.

26. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque R3 es 10 heteroarilo.

27. Uso, según la reivindicación 26, caracterizado porque R3 se selecciona de entre 2-piridinil, 3-piridinil ó 4-piridinil.

28. Uso, según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) se selecciona de entre:

2-Ciclohexilmetiltio-3-fenil-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

3- (2-Bromofenil) -2-ciclohexilmetiltio-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

3-Fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina 20

3- (2, 6-Difluorofenil) -8-metil-2-neopentiltio-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

8-Cloro-3-fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

3- (2-Metilfenil) -2-neopentiltio-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

3- (2-Bromofenil) -2-ciclopropilmetiltio-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

2-Ciclopropilmetiltio-3- (2, 6-difluorofenil) -8-metil-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina 25

2-Etiltio-3-fenil-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

2-Etiltio-3- (2, 6-difluorofenil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

8-Cloro-2-etiltio-3- (2, 6-difluorofenil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

2-etiltio-3- (4-fluorofenil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

2-Benciltio-3-fenil-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina 30

3-Fenil-2- (2-piridilmetiltio) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

3-Fenil-2- (3-piridilmetiltio) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

8-Cloro-2- (3-piridilmetiltio) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

3- (2-Metilfenil) -2- (3-piridilmetiltio) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

3-Fenil-2- (4-piridilmetiltio) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina 35

3-Fenil-2- (2-naftilmetiltio) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

29. Uso, según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (II) :

donde R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o halógeno y R7 se selecciona de entre cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o 3-piridinil, con la condición de que cuando R7 es metilo o 3-piridinil, R5 o R6 no son hidrógeno, 10

o sus isómeros, sales, derivados, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

30. Uso, según la reivindicación 29, caracterizado porque R4 se selecciona de entre metilo o cloro.

31. Uso, según la reivindicación 29 ó 30, caracterizado porque R5 se selecciona de entre metilo, flúor o bromo.

32. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 31, caracterizado porque R6 es flúor.

33. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32, caracterizado porque R7 se selecciona de entre ciclohexilo o ciclopropilo.

34. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32, caracterizado porque R7 se selecciona de entre metilo o terc-butilo. 25

35. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32, caracterizado porque R7 es 3-piridinil.

36. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, caracterizado porque la enfermedad mediada por la enzima fosfodiesterasa 7 es una enfermedad inflamatoria o autoinmune seleccionada de entre enfermedad inflamatoria intestinal, patologías articulares inflamatorias, dermatitis atópicas y otras patologías dermatológicas inflamatorias, neuritis, 5 encefalitis, encefalomielitis y patologías inflamatorias que afectan al sistema nervioso central (esclerosis múltiple) o periférico, miositis, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades infecciosas que cursan con inflamación o combinaciones de las mismas.

37. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, caracterizado porque la enfermedad mediada por la enzima fosfodiesterasa 7 es una enfermedad neurodegenerativa o neurológica seleccionada de entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, isquemia cerebral, parkinsonismos post-encefalítico, distonías, síndrome de Tourette, patologías de movimientos límbicos periódicos, síndrome de piernas 15 inquietas, epilepsia o combinaciones de las mismas.

38. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, caracterizado porque la enfermedad mediada por la enzima fosfodiesterasa 7 es una enfermedad psiquiátrica seleccionada de entre trastornos psicóticos, esquizofrenia, depresión, trastorno bipolar, 20 déficit de atención o combinaciones de las mismas.

39. Compuesto de fórmula (II) :

donde R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o halógeno y R7 se selecciona de entre cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o 3-piridinil, con la condición de que cuando R7 es metilo o 3-piridinil, R5 o R6 no son hidrógeno,

o sus isómeros, sales, derivados, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

40. Compuesto, según la reivindicación 39, caracterizado porque R4 se selecciona de entre metilo o cloro.

41. Compuesto, según la reivindicación 39 ó 40, caracterizado porque R5 se selecciona de entre metilo, flúor o bromo. 10

42. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 39 a 41, caracterizado porque R6 es flúor.

43. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 39 a 42, caracterizado porque R7 15 se selecciona de entre ciclohexilo o ciclopropilo.

44. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 39 a 42, caracterizado porque R7 se selecciona de entre metilo o terc-butilo.

45. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 39 a 42, caracterizado porque R7 es 3-piridinil.

46. Compuesto, según la reivindicación 39, caracterizado porque el compuesto de fórmula (II) se selecciona de entre: 25

2-Ciclohexilmetiltio-3-fenil-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

3- (2-Bromofenil) -2-ciclohexilmetiltio-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

3-Fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

3- (2, 6-Difluorofenil) -8-metil-2-neopentiltio-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

8-Cloro-3-fenil-2-neopentiltio-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina 30

3- (2-Metilfenil) -2-neopentiltio-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

3- (2-Bromofenil) -2-ciclopropilmetiltio-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

2-Ciclopropilmetiltio-3- (2, 6-difluorofenil) -8-metil-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

2-Etiltio-3- (2, 6-difluorofenil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

8-Cloro-2-etiltio-3- (2, 6-difluorofenil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina 35

2-etiltio-3- (4-fluorofenil) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

8-Cloro-2- (3-piridilmetiltio) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

3- (2-Metilfenil) -2- (3-piridilmetiltio) -4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina

47. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 39 que comprende la adición de un agente de alquilación de fórmula Z-CH2R7 a un compuesto 5 de fórmula (III) :

donde Z es un halogenuro seleccionado de entre fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o halógeno y 10

R7 se selecciona de entre cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o 3-piridinil.