Profármacos de análogos de nucleótidos de fosfonato y métodos para seleccionar y preparar los mismos.

Un compuesto de estructura (6):**Fórmula**

o sus sales y solvatos.

Profármacos de análogos de nucleótidos de fosfonato y métodos para seleccionar y preparar los mismos Esta solicitud se refiere a profármacos de análogos de nucleósidos de metoxifosfonato. En particular, esta se refiere a métodos mejorados para preparar e identificar dichos profármacos.

Se conocen muchos análogos de nucleótidos de metoxifosfonato. En general, dichos compuestos tienen la estructura A-OCH2P (O) (OR) 2 donde A es el resto de un análogo de nucleósido y R es independientemente hidrógeno o diversas 10 funcionalidades protectoras o de profármacos. Véanse las Patentes de los Estados Unidos Nº 5.663.159, 5.977.061 y 5.798.340, Oliyai et al, "Pharmaceutical Research" 16 (11) :1687-1693 (1999) , Stella et al., (J. M ed. Chem, 23 (12) :1275-1282 (1980) . Aarons, L., Boddy, A, y Petrak, K. (1989) Novel Drug Deliver y and Its Therapeutic Application (Prescott, L. F. y Nimmo, W. S., ed., páginas. 121-126; Bundgaard, H. (1985) Design of Prodrugs (Bundgaard, H., ed.) páginas 70-74 y 79-92; Banerjee, P. K. y Amidon, G. L. (1985) Design of Prodrugs (Bundgaard,

H., ed.) páginas. 118-121; Notari, R. E. (1985) Design of Prodrugs (Bundgaard, H., ed.) páginas 135-156; Stella, V. J. arid Himmelstein, K. J. (1985) Design of Prodrugs (Bundgaard, H., ed.) páginas 177-198; Jones, G. (1985) Design of Prodrugs (Bundgaard, H., ed.) páginas 199-241; Connors, T. A. (1985) Design of Prodrugs (Bundgaard, H., ed.) páginas 291-316.

El documento US 5.977.089 divulga ésteres de análogos de nucleótidos de fosfonometoxi con carbonatos o carbamatos. Los ésteres son útiles para la terapia o profilaxis antiviral oral.

El documento EP 481 214 divulga profármacos orales de análogos de nucleótidos de fosfonato que son hidrolizables en condiciones fisiológicas para producir agentes antivirales.

El documento WO 95/07920 divulga análogos de nucleótidos que comprenden un enlace fosfoamidato o éster que se hidroliza in vivo para producir un análogo de nucleótido de fosfonato antiviral correspondiente.

El documento WO 96/29336 divulga análogos de nucleósidos de monofosfato enmascarados y su uso en la profilaxis y 30 el tratamiento de una infección viral, en particular VIH.

Sumario de la invención Los profármacos de análogos de nucleótidos de metoxifosfonato que se destinan a la terapia antiviral o antitumoral,

aunque son conocidos, se han seleccionado tradicionalmente por su efecto sistémico. Por ejemplo, dichos profármacos se han seleccionado por su biodisponibilidad potenciada, es decir, su capacidad para ser absorbidos del tracto gastrointestinal y convertirse rápidamente en el fármaco parental para asegurar que el fármaco parental está disponible en todos los tejidos. Sin embargo, los solicitantes han descubierto actualmente que es posible seleccionar profármacos que se enriquecen en los sitios terapéuticos, tal como se ilustra por los estudios que se describen en el

presente documento en los que los análogos están enriquecidos en sitios focales localizados de infección por VIH. El objetivo de esta invención es, entre otras ventajas, producir menos toxicidad para los tejidos circundantes y mayor potencia del fármaco parental en tejidos que son las dianas de la terapia con el análogo de nucleótidos de metoxifosfonato parental.

Por consiguiente, en virtud de estas observaciones, se usó un método de exploración para identificar un profármaco de un análogo de nucleótido de metoxifosfonato que confería una actividad potenciada en un tejido diana que comprende:

(a) proporcionar al menos uno de dichos profármacos;

(b) seleccionar al menos una diana tisular terapéutica y al menos un tejido no diana; 50 (c) administrar el profármaco al tejido diana y a dicho al menos un tejido no diana; y

(d) determinar la actividad antiviral relativa conferida por el profármaco en los tejidos en la etapa (c) .

En realizaciones preferentes, los tejidos diana son sitios donde el VIH se replica activamente y/o que sirven como reservorio del VIH, y el tejido no diana es un animal intacto. Inesperadamente, se descubrió que la selección del tejido 55 linfoide como tejido diana para la puesta en práctica de este método para VIH condujo a la identificación de profármacos que potencian el suministro de fármaco activo a dichos tejidos.

Además, se descubrió inesperadamente que la quiralidad de los sustituyentes del átomo de fósforo y/o el sustituyente amidato influyen en el enriquecimiento observado en la puesta en práctica de esta invención. 60 Se divulgan compuestos enriquecidos diastereoméricamente que tienen la estructura (3)

que comprende menos del 40 % en peso del diastereómero (4)

en la que R1 es un oxiester que es hidrolizable in vivo, o hidroxilo;

B es una base heterocíclica;

R2 es hidroxilo, o el resto de un aminoácido unido al átomo de P a través de un grupo amino del aminoácido y que tiene 10 cada sustituyente carboxi del aminoácido opcionalmente esterificado, pero ambos R1 y R2 no son hidroxilo;

E es - (CH2) 2-, -CH (CH3) CH2-, -CH (CH2F) CH2-, -CH (CH2OH) CH2-, -CH (CH=CH2) CH2-, -CH (C≡CH) CH2-,

-CH (CH2N3) CH2-,

- CH (R6) OCH (R6) -, -CH (R9) CH2O-o -CH (R8) O-, en el que el enlace de la derecha está unido a la base heterocíclica; la línea discontinua representa un doble enlace opcional; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, amino o un sustituyente que tiene 1-5 átomos de carbono seleccionados de aciloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilamino y dialquilamino; R6 y R6 son independientemente H, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 o alcanoílo C2-C7; R7 es independientemente H, alquilo C1-C6, o se toman conjuntamente para formar -O-o -CH2-; R8 es H, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; y R9 es H, hidroximetilo o aciloximetilo;

y sus sales, bases libres, y solvatos.

Los diastereómeros de estructura (3) se designan como isómeros (S) en el centro quiral del fósforo.

Se divulgan los compuestos enriquecidos diastereoméricamente que tienen la estructura (5a) 30

que comprende menos del 40 % en peso del diastereómero (5b)

en la que R5 es metilo o hidrógeno; R6 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o arilalquilo, o R6 es independientemente alquilo,

alquenilo, alquinilo, arilo o arilalquilo que se sustituye con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, dialquilamino, hidroxilo, oxo, halo, amino, alquiltio, alcoxi, alcoxialquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, arilalcoxialquilo, haloalquilo, nitro, nitroalquilo, azido, azidoalquilo, alquilacilo, alquilacilalquilo, carboxilo o alquilacilamino; R7 es la cadena lateral de cualquier aminoácido de origen natural o farmacéuticamente aceptable y en el cual, si la cadena lateral comprende un carboxilo, el grupo carboxilo está esterificado opcionalmente con un grupo alquilo o arilo; R11 es amino, alquilamino, oxo, o dialquilamino; y R12 es amino o H, y sus sales, tautómeros, bases libres y solvatos.

La presente invención se define en las reivindicaciones. Específicamente, esta invención proporciona el compuesto de estructura (6) , 9-[ (R) -2-[[ (S) -[[ (S) -1- (isopropoxicarbonil) etil]amino]fenoxifosfinil]metoxi]propil]adenina, también denominado en el presente documento como GS-7340.

y sus sales y solvatos.

Esta invención también proporciona la sal de fumarato de la estructura (6) (estructura (7) ) , fumarato de 9-[ (R) -2-[ (S) -[[ (S) -1- (isopropoxicarbonil) etil]amino]fenoxifosfinil]metoxi]propil]adenina (1:1) , también denominada en el presente documento como GS-7340-2.

Los compuestos de las estructuras (6) - (7) se formulan opcionalmente en composiciones que contienen excipientes farmacéuticamente aceptables. Dichas composiciones se usan en dosis eficaces en la terapia o profilaxis de las 5 infecciones virales (particularmente por VIH y hepadnavirales) .

Descripción detallada de la invención Los fármacos parentales de los análogos de nucleótidos de metoxifosfonato para su uso en este método de exploración son compuestos que tienen la estructura A-CH2P (O) (OH) 2 en la que A es el resto de un análogo de nucleósido. Estos compuestos se conocen de por sí y no son parte de esta invención. Más en particular, los compuestos parentales comprenden una base heterocíclica B y un aglucón E, que en general tiene la estructura en la que el grupo B se define más adelante y el grupo E se define anteriormente. Se describen ejemplos en las Patentes de los Estados Unidos Nº 4.659.825, 4.808.716, 4.724.233, 5.142.051, 5.130.427, 5.650.510, 5.663.159, 5.302.585, 5.476.938, 5.696.263, 5.744.600, 5.688.778,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de estructura (6) :

o sus sales y solvatos.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de estructura (7) :

3. Una composición que comprende un compuesto de las reivindicaciones 1 o 2 y un excipiente farmacéuticamente eficaz.

4. La composición de la reivindicación 3 en la que el excipiente es un gel.

5. La composición de la reivindicación 3 que es adecuada para la administración tópica.

6. Un compuesto de las reivindicaciones 1 o 2 para su uso para tratar terapéutica o profilácticamente infecciones virales.

7. Un compuesto de las reivindicaciones 1 o 2 para su uso en terapia.

8. Una composición de la reivindicación 3 para su uso para tratar terapéutica o profilácticamente infecciones virales.

9. La composición para su uso tal como se reivindica en la reivindicación 8 en donde la infección viral es una infección por VIH.

10. La composición para su uso tal como se reivindica en la reivindicación 8 en donde la infección viral es una infección hepadnaviral.