Profármacos de análogos de nucleótidos de fosfonato y métodos para seleccionar y preparar los mismos.

Un compuesto de estructura (6):**Fórmula**

o sus sales y solvatos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2001/023104.

Solicitante: GILEAD SCIENCES, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 333 LAKESIDE DRIVE FOSTER CITY CA 94404 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: CIHLAR, TOMAS, EISENBERG, EUGENE, J., HE, GONG-XIN, LEE, WILLIAM, A., ROHLOFF, JOHN, C., PRISBE, ERNEST J, BECKER,MARK W, CHAPMAN,HARLAN H, KERNAN,MICHAEL R, SPARACINO,MARK L.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/664 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Amidas de ácidos del fósforo.
  • A61K31/675 A61K 31/00 […] › que tienen el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. fosfato de piridoxal.
  • A61P31/12 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Antivirales.
  • A61P31/18 A61P 31/00 […] › para el VIH.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • C07F9/6561 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 9/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 5 o 15 del sistema periódico. › que contienen sistemas de dos o más heterociclos determinantes condensados entre ellos ó condensados con un carbociclo o un sistema carbocíclico común, con o sin otros heterociclos no condensados.
  • C07H19/10 C07 […] › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 19/00 Compuestos que contienen un heterociclo que comparten un heteroátomo del ciclo con un radical sacárido; Nucleósidos; Mononucleótidos; Sus anhidro-derivados. › con el radical sacárido esterificado por ácidos fosfóricos o polifosfóricos.
  • C07H19/20 C07H 19/00 […] › con el radical sacárido esterificado por ácidos fosfóricos o polifosfóricos.
  • C07H21/00 C07H […] › Compuestos que contienen al menos dos unidades mononucleótido que tienen cada una grupos fosfato o polifosfato distintos unidos a los radicales sacárido de los grupos nucleósido, p. ej. ácidos nucleicos.
  • C12Q1/18 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › Investigación o análisis de la actividad antimicrobiana de un material.
  • G01N33/15 SECCION G — FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › preparaciones medicinales.
  • G01N33/50 G01N 33/00 […] › Análisis químico de material biológico, p. ej. de sangre, de orina; Investigación o análisis por métodos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas con grupos coordinadores; Investigación o análisis inmunológico (procedimientos de medida, de investigación o análisis diferentes de los procedimientos inmunológicos en los que intervienen enzimas o microorganismos, composiciones o papeles reactivos a este efecto; procedimientos para preparar estas composiciones, procedimientos de control sensibles a las condiciones del medio en los procedimientos microbiológicos o enzimáticos C12Q).
  • G01N33/53 G01N 33/00 […] › Ensayos inmunológicos; Ensayos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas; Materiales a este efecto.

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Fragmento de la descripción:

Profármacos de análogos de nucleótidos de fosfonato y métodos para seleccionar y preparar los mismos Esta solicitud se refiere a profármacos de análogos de nucleósidos de metoxifosfonato. En particular, esta se refiere a métodos mejorados para preparar e identificar dichos profármacos.

Se conocen muchos análogos de nucleótidos de metoxifosfonato. En general, dichos compuestos tienen la estructura A-OCH2P (O) (OR) 2 donde A es el resto de un análogo de nucleósido y R es independientemente hidrógeno o diversas 10 funcionalidades protectoras o de profármacos. Véanse las Patentes de los Estados Unidos Nº 5.663.159, 5.977.061 y 5.798.340, Oliyai et al, "Pharmaceutical Research" 16 (11) :1687-1693 (1999) , Stella et al., (J. M ed. Chem, 23 (12) :1275-1282 (1980) . Aarons, L., Boddy, A, y Petrak, K. (1989) Novel Drug Deliver y and Its Therapeutic Application (Prescott, L. F. y Nimmo, W. S., ed., páginas. 121-126; Bundgaard, H. (1985) Design of Prodrugs (Bundgaard, H., ed.) páginas 70-74 y 79-92; Banerjee, P. K. y Amidon, G. L. (1985) Design of Prodrugs (Bundgaard,

H., ed.) páginas. 118-121; Notari, R. E. (1985) Design of Prodrugs (Bundgaard, H., ed.) páginas 135-156; Stella, V. J. arid Himmelstein, K. J. (1985) Design of Prodrugs (Bundgaard, H., ed.) páginas 177-198; Jones, G. (1985) Design of Prodrugs (Bundgaard, H., ed.) páginas 199-241; Connors, T. A. (1985) Design of Prodrugs (Bundgaard, H., ed.) páginas 291-316.

El documento US 5.977.089 divulga ésteres de análogos de nucleótidos de fosfonometoxi con carbonatos o carbamatos. Los ésteres son útiles para la terapia o profilaxis antiviral oral.

El documento EP 481 214 divulga profármacos orales de análogos de nucleótidos de fosfonato que son hidrolizables en condiciones fisiológicas para producir agentes antivirales.

El documento WO 95/07920 divulga análogos de nucleótidos que comprenden un enlace fosfoamidato o éster que se hidroliza in vivo para producir un análogo de nucleótido de fosfonato antiviral correspondiente.

El documento WO 96/29336 divulga análogos de nucleósidos de monofosfato enmascarados y su uso en la profilaxis y 30 el tratamiento de una infección viral, en particular VIH.

Sumario de la invención Los profármacos de análogos de nucleótidos de metoxifosfonato que se destinan a la terapia antiviral o antitumoral,

aunque son conocidos, se han seleccionado tradicionalmente por su efecto sistémico. Por ejemplo, dichos profármacos se han seleccionado por su biodisponibilidad potenciada, es decir, su capacidad para ser absorbidos del tracto gastrointestinal y convertirse rápidamente en el fármaco parental para asegurar que el fármaco parental está disponible en todos los tejidos. Sin embargo, los solicitantes han descubierto actualmente que es posible seleccionar profármacos que se enriquecen en los sitios terapéuticos, tal como se ilustra por los estudios que se describen en el

presente documento en los que los análogos están enriquecidos en sitios focales localizados de infección por VIH. El objetivo de esta invención es, entre otras ventajas, producir menos toxicidad para los tejidos circundantes y mayor potencia del fármaco parental en tejidos que son las dianas de la terapia con el análogo de nucleótidos de metoxifosfonato parental.

Por consiguiente, en virtud de estas observaciones, se usó un método de exploración para identificar un profármaco de un análogo de nucleótido de metoxifosfonato que confería una actividad potenciada en un tejido diana que comprende:

(a) proporcionar al menos uno de dichos profármacos;

(b) seleccionar al menos una diana tisular terapéutica y al menos un tejido no diana; 50 (c) administrar el profármaco al tejido diana y a dicho al menos un tejido no diana; y

(d) determinar la actividad antiviral relativa conferida por el profármaco en los tejidos en la etapa (c) .

En realizaciones preferentes, los tejidos diana son sitios donde el VIH se replica activamente y/o que sirven como reservorio del VIH, y el tejido no diana es un animal intacto. Inesperadamente, se descubrió que la selección del tejido 55 linfoide como tejido diana para la puesta en práctica de este método para VIH condujo a la identificación de profármacos que potencian el suministro de fármaco activo a dichos tejidos.

Además, se descubrió inesperadamente que la quiralidad de los sustituyentes del átomo de fósforo y/o el sustituyente amidato influyen en el enriquecimiento observado en la puesta en práctica de esta invención. 60 Se divulgan compuestos enriquecidos diastereoméricamente que tienen la estructura (3)

que comprende menos del 40 % en peso del diastereómero (4)

en la que R1 es un oxiester que es hidrolizable in vivo, o hidroxilo;

B es una base heterocíclica;

R2 es hidroxilo, o el resto de un aminoácido unido al átomo de P a través de un grupo amino del aminoácido y que tiene 10 cada sustituyente carboxi del aminoácido opcionalmente esterificado, pero ambos R1 y R2 no son hidroxilo;

E es - (CH2) 2-, -CH (CH3) CH2-, -CH (CH2F) CH2-, -CH (CH2OH) CH2-, -CH (CH=CH2) CH2-, -CH (C≡CH) CH2-,

-CH (CH2N3) CH2-,

- CH (R6) OCH (R6) -, -CH (R9) CH2O-o -CH (R8) O-, en el que el enlace de la derecha está unido a la base heterocíclica; la línea discontinua representa un doble enlace opcional; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, amino o un sustituyente que tiene 1-5 átomos de carbono seleccionados de aciloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilamino y dialquilamino; R6 y R6 son independientemente H, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 o alcanoílo C2-C7; R7 es independientemente H, alquilo C1-C6, o se toman conjuntamente para formar -O-o -CH2-; R8 es H, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; y R9 es H, hidroximetilo o aciloximetilo;

y sus sales, bases libres, y solvatos.

Los diastereómeros de estructura (3) se designan como isómeros (S) en el centro quiral del fósforo.

Se divulgan los compuestos enriquecidos diastereoméricamente que tienen la estructura (5a) 30

que comprende menos del 40 % en peso del diastereómero (5b)

en la que R5 es metilo o hidrógeno; R6 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o arilalquilo, o R6 es independientemente alquilo,

alquenilo, alquinilo, arilo o arilalquilo que se sustituye con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, dialquilamino, hidroxilo, oxo, halo, amino, alquiltio, alcoxi, alcoxialquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, arilalcoxialquilo, haloalquilo, nitro, nitroalquilo, azido, azidoalquilo, alquilacilo, alquilacilalquilo, carboxilo o alquilacilamino; R7 es la cadena lateral de cualquier aminoácido de origen natural o farmacéuticamente aceptable y en el cual, si la cadena lateral comprende un carboxilo, el grupo carboxilo está esterificado opcionalmente con un grupo alquilo o arilo; R11 es amino, alquilamino, oxo, o dialquilamino; y R12 es amino o H, y sus sales, tautómeros, bases libres y solvatos.

La presente invención se define en las reivindicaciones. Específicamente, esta invención proporciona el compuesto de estructura (6) , 9-[ (R) -2-[[ (S) -[[ (S) -1- (isopropoxicarbonil) etil]amino]fenoxifosfinil]metoxi]propil]adenina, también denominado en el presente documento como GS-7340.

y sus sales y solvatos.

Esta invención también proporciona la sal de fumarato de la estructura (6) (estructura (7) ) , fumarato de 9-[ (R) -2-[ (S) -[[ (S) -1- (isopropoxicarbonil) etil]amino]fenoxifosfinil]metoxi]propil]adenina (1:1) , también denominada en el presente documento como GS-7340-2.

Los compuestos de las estructuras (6) - (7) se formulan opcionalmente en composiciones que contienen excipientes farmacéuticamente aceptables. Dichas composiciones se usan en dosis eficaces en la terapia o profilaxis de las 5 infecciones virales (particularmente por VIH y hepadnavirales) .

Descripción detallada de la invención Los fármacos parentales de los análogos de nucleótidos de metoxifosfonato para su uso en este método de exploración son compuestos que tienen la estructura A-CH2P (O) (OH) 2 en la que A es el resto de un análogo de nucleósido. Estos compuestos se conocen de por sí y no son parte de esta invención. Más en particular, los compuestos parentales comprenden una base heterocíclica B y un aglucón E, que en general tiene la estructura en la que el grupo B se define más adelante y el grupo E se define anteriormente. Se describen ejemplos en las Patentes de los Estados Unidos Nº 4.659.825, 4.808.716, 4.724.233, 5.142.051, 5.130.427, 5.650.510, 5.663.159, 5.302.585, 5.476.938, 5.696.263, 5.744.600, 5.688.778,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de estructura (6) :

o sus sales y solvatos.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de estructura (7) :

3. Una composición que comprende un compuesto de las reivindicaciones 1 o 2 y un excipiente farmacéuticamente eficaz.

4. La composición de la reivindicación 3 en la que el excipiente es un gel.

5. La composición de la reivindicación 3 que es adecuada para la administración tópica.

6. Un compuesto de las reivindicaciones 1 o 2 para su uso para tratar terapéutica o profilácticamente infecciones virales.

7. Un compuesto de las reivindicaciones 1 o 2 para su uso en terapia.

8. Una composición de la reivindicación 3 para su uso para tratar terapéutica o profilácticamente infecciones virales.

9. La composición para su uso tal como se reivindica en la reivindicación 8 en donde la infección viral es una infección por VIH.

10. La composición para su uso tal como se reivindica en la reivindicación 8 en donde la infección viral es una infección hepadnaviral.


 

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