Proceso de semisíntesis para la preparación de 10 desacetil-N-desbenzoil-paclitaxel.

Un proceso para la preparación de Docetaxel que comprende:

a) preparación de 10-desacetil-7,

10-bis tricloroacetilbacatina III (VI)**Fórmula**

con un contenido de los correspondientes derivados de 7- o 10-mono-tricloroacetilo inferior al 0.1% como se determina por HPLC, que comprende la cromatografía en sílica gel de la mezcla de reacción usando CH2Cl2 como eluyente;

b) conversión de (VI) a Docetaxel.

Proceso de semisíntesis para la preparación de 10 desacetil-N-desbenzoil-paclitaxel.

Campo de la invención

El objeto de la presente invención es un nuevo proceso de semisíntesis para la preparación de 10-desacetil-N-desbenzoil- 5 paclitaxel (I), un sintón útil para la preparación de taxanos con actividad antitumoral.

La invención también se relaciona con a proceso para la preparación de 10-desacetil-bis-7,10- tricloroacetilbacatina III con un contenido de los correspondientes derivados de 7- o 10 mono-tricloroacetilo inferior al 0.1% según se determina por

La invención también se relaciona con un proceso para la preparación de Docetaxel que tiene un grado de pureza superior 10 al 99%, sometiendo el intermediario (I) obtenido por el proceso de la invención de la reacción con di-fe/í-butil dicarbonato, así como composiciones farmacéuticas que comprenden dicho Docetaxel de alta pureza.

HPLC.

OH

(1)

-o

Estado de la técnica

Un proceso que comprende la esterificación con oxazolidinas de fórmula (II)

(II)

de 10-desacetilbacatlna protegida en las posiciones 7 y 10 de fórmula (III)

GO

para dar ésteres de fórmula (IV)

OG

ha sido divulgado en la WO 94/07877 para la síntesis del sintón (I), reportado en la literatura a principios de los 90 (F. 5 Guéritte-Voegelein etal., J. Med. Chem.34, 992, 1991).

La liberación de la función amino en la posición 3 y los grupos hidroxi en las posiciones 2, 7 y 10 de los ésteres de fórmula (IV) proveen el sintón (I)

En particular, de acuerdo con la solicitud de patente citada anteriormente, los grupos R pueden ser hidrógeno, alquilo, alcoxilo o fenilo sustituido de diversa manera y Ri es alquilo sustituido con uno o más átomos de cloro. Los grupos G son 10 grupos alquilsililo o Ri-O-CO en donde R1 es según lo definido anteriormente.

Partiendo de los intermediarios de fórmula (IV), las funciones hidroxi y amino se liberan mediante reducción con zinc y ácidos y, cuando los grupos G son alquilsililo, las funciones hidroxi se liberan mediante tratamiento con ácido, por ejemplo con ácido fluorhídrico.

Resumen de la invención

La presente invención, se relaciona con proceso para la preparación de 10-desacetil-N-desbenzoil-paclitaxel (I)

que comprende las siguientes etapas:

a) la reacción del ácido 2-(2,4-dimetoxifenil)-3-(2-nitrobencenosulfenil)-4(S)-fenil-5(R) - oxazolidinocarboxílico (V)

con 10-desacetil-bis-7,10-tricloroacetilbacatina III (VI)

(VI)

para dar el éster 10-desacetil-7,10-bis-tricloroacetilbacatina III 13-ílico del ácido 2-(2,4-dimetoxifenil)-3-(2- 5 nitrobencenosulfenil)-4(S)-fenil-5(fí)-oxazolidina carboxílico (Vil)

b) hidrólisis de los grupos tricloroacetilo en las posiciones 7 y 10 del compuesto de fórmula (Vil) para dar el éster 10- desacetilbacatina III 13-ílico del ácido 2-(2,4-dimetoxifenil)-3-(2-nitrobencenosulfenil)-4(S)-fenil-5(R)-oxazolidin carboxílico

(VIII)

(VIII)

c) tratamiento con ácido del compuesto de fórmula (VIII) para dar 10-desacetil-N-desbenzoil-paclitaxel (I).

La invención también se relaciona con un proceso para la preparación de 10-desacetil-7,10-bis tricloroacetilbacatina III con un contenido de los correspondientes derivados de 7- o 10 de mono-tricloroacetilo inferior al 0.1% según lo determinado por 5 HPLC, que comprende la cromatografía en sílica gel de la mezcla de reacción.

Descripción de la invención

La presente invención se relaciona con un proceso para la síntesis de sintón (I)

con alto rendimiento y/o calidad. El proceso además no requiere reactivos contaminantes o difíciles de manipular, tales 10 como zinc y ácido fluorhídrico.

El proceso consiste en la reacción de ácido 2-(2,4-dimetoxifenil)-3-(2-nitrobencenosulfenil)-4(S)-fenil-5(fí)- oxazolidinocarboxílico (V)

OH

(I)

con 10-desacetil-bis-7,10-tricloroacetilbacatina III (VI)

para dar el éster (VII) 5 * * * * 10

a partir del cual se obtiene el sintón (I) después de la liberación de las funciones amino e hidroxilo.

El ácido de oxazolidina (V) o bien 2R, 2S o bien una mezcla de de los mismos, es igualmente útil en la síntesis, ya que el

centro quiral en la posición 2 del anillo de oxazolina se elimina del producto intermedio (Vil) tras la liberación de las

funciones amino e hidroxilo. En otras palabras, la relación relativa entre los diastereoisómeros no deteriora el rendimiento de

la síntesis.

El ácido de oxazolidina (V) se prepara fácilmente mediante el tratamiento con ácido de las correspondientes sales alcalinas, cuya preparación ha sido divulgada en el documento WO 03/087077 A1.

En comparación con otros ácidos de oxazolidina, el ácido (V) se caracteriza por su notable estabilidad; lo que permite llevar a cabo fácilmente la esterificación con el sintón (VI).

Además, después de la esterificación, la liberación de las funciones amino e hidroxi contenidas en el residuo ácido pueden llevarse a cabo fácilmente mediante tratamiento con ácidos, sin la necesidad de adoptar condiciones drásticas.

El sintón de taxano (VI) puede obtenerse a partir de un metabolito natural 10-desacetilbacatina III a través de la esterificación de las posiciones 7 y 10 mediante tratamiento con derivados activados del ácido tricloroacético, según métodos de esterificación conocidos. Preferiblemente, el sintón (VI) se obtiene mediante reacción con cloruro de ácido tricloroacético a una temperatura de aproximadamente 0SC, usando piridina como solvente. Preferiblemente, la 10-desacetil- bis-7,10-tricloroacetilbacatina III (VI), se purifica de sus correspondientes ásteres 7 y 10-mono-tricloroacetílicos mediante cromatografía en sílica gel o métodos equivalentes. La cantidad residual de dichas impurezas no debe superar el 0.1% tal como se mide mediante los %de picos de HPLC.

De acuerdo con la presente invención, la esterificación de (VI) con el ácido de oxazolidina (V) para dar (Vil) puede llevarse a cabo en presencia de un agente de condensación, tal como la diimida, por ejemplo diciclohexilcarbodiimida, y un agente de activación, por ejemplo 4-dimetilamino-piridina o 4-pirrolidino-piridina en un solvente seleccionado de un éter, tal como etil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano o dioxano; un éster, tal como acetato de etilo, propilo o butilo; un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o o-, m-, p-xileno; o un hidrocarburo alifático halogenado, por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo o dicloroetano. Es particularmente ventajoso llevar a cabo la esterificación en cloruro de metileno a una temperatura de aproximadamente 20SC.

La preparación del sintón (I) a partir del éster (Vil) requiere la eliminación de los grupos tricloroacetilo de las posiciones 7 y 10 y la liberación de las funciones amino e hidroxilo del residuo de oxazolidina.

Tal como se mencionó anteriormente, las funciones amino e hidroxilo pueden liberarse fácilmente del residuo de oxazolidina mediante tratamiento con ácido. Por el contrario, la hidrólisis de los ésteres tricloroacéticos puede llevarse a cabo convenientemente mediante tratamiento alcalino moderado, preferiblemente mediante reacción con hidróxido de amonio.

Se ha observado que, si la liberación de las funciones amino e hidroxilo del residuo de oxazolidina se lleva a cabo en primer lugar, se produce una migración masiva de un grupo tricloroacetilo del residuo de bacatina a la función amino libre, con la consecuente formación de una función tricloroacetamido, que puede transformarse en una función amino sólo bajo condiciones que podrían ser perjudiciales para la estructura del esqueleto de bacatina. Por consiguiente, la preparación del sintón (I) requiere en primer lugar la eliminación de los grupos tricloroacéticos en las posiciones 7 y 10 de (Vil) para dar un éster (VIII).

Preferiblemente, la eliminación de los grupos tricloroacéticos se lleva a cabo a temperatura ambiente mediante tratamiento con hidróxido de amonio en tetrahidrofurano como solvente.

La liberación de las funciones amino e hidroxilo se lleva a cabo mediante tratamiento con ácidos, preferiblemente con ácido clorhídrico acuoso, en solución alcohólica, por ejemplo en metanol a una temperatura de aproximadamente 20SC. Después

OH

(vm)

de la dilución con agua y la eliminación de los subproductos de reacción con solventes orgánicos, tales como hidrocarburos alifáticos e hidrocarburos alifáticos halogenados, por ejemplo n-hexano y cloruro de metileno, el sintón (I) se aísla mediante alcalinización de la... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparación de Docetaxel que comprende: a) preparación de 10-desacetil-7,10-bistricloroacetilbacatina III (VI)

con un contenido de los correspondientes derivados de 7- o 10-mono-tricloroacetilo inferior al 0.1% como se determina por HPLC, que comprende la cromatografía en sílica gel de la mezcla de reacción usando CH2CI2 como eluyente;

b) conversión de (VI) a Docetaxel.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la etapa b) comprende someter el intermediario (I)

a reacción con di-ferf-butilo dicarbonato.

3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2 en donde la reacción se lleva a cabo en solventes seleccionados de alcoholes, hidrocarburos clorados o mezclas de los mismos, en ausencia de bases.

4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2 o 3 en donde el Docetaxel es purificado por cristalizaciones de mezclas de etanol/agua y/o acetona/hidrocarburos.

5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de Docetaxel que tiene un grado de pureza superior al

99%, en donde el Docetaxel se obtiene sin purificación cromatográfica y con un contenido de los correspondientes derivados de 7-epi- o 10-deshidro inferior a 0.1% cada uno.