Proceso de fabricación de salicilamidas N-sustituidas.

Un método para preparar una salicilamida N-sustituida de la fórmula general (IV)**Fórmula**

en la que

m es 1,

2, 3 o 4;

R2 o cuando m>1, cada R2 se selecciona, independientemente, de -OH, NR3R4, halógeno, alquilo C1, C2, C3 o C4, haloalquilo C1, C2, C3 o C4, alcoxi C1, C2, C3 o C4, alquenilo C2, C3 o C4, y R3 y R4 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, -OH, alquilo C1, C2, C3 o C4, haloalquilo C1, C2, C3 o C4, alcoxi C1, C2, C3 o C4, alquenilo C2, C3 o C4;

Q significa un grupo fácilmente convertible en un resto de ácido carboxílico;

n es un número entero de 1 a 8;

R5 y R6 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, -OH, NR3R4, halógeno, alquilo C1, C2, C3 o C4, haloalquilo C1, C2, C3 o C4, alcoxi C1, C2, C3 o C4, alquenilo C2, C3 o C4, y R3 y R4 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, -OH, alquilo C1, C2, C3 o C4, haloalquilo C1, C2, C3 o C4, alcoxi C1, C2, C3 o C4, alquenilo C2, C3 o C4;

t es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6,

en donde método comprende hacer reaccionar un derivado de carsalam de fórmula (II)**Fórmula**

en la que m y R2 tienen los significados definidos anteriormente,

con un compuesto sustituido con cloro de fórmula (III),**Fórmula**

en la que n, Q, R5 y R6 tienen los significados definidos anteriormente,

en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una fuente de iones de bromo y una base orgánica débil.

Proceso de fabricación de salicilamidas N-sustituidas Campo de la invención

La presente invención se refiere a un método para preparar salicilamidas N-sustituidas o derivados de las mismas, y 5 sus sales, hidratos y solvatos. En particular, la presente invención se refiere a un método para preparar ácido N-(5- clorosaliciloil)-8-aminocaprílico (5-CNAC) y su correspondiente monohidrato disódico.

Las salicilamidas N-sustituidas preparadas según el método de la presente invención son apropiadas para usar en composiciones para suministrara mamíferos agentes activos por vía oral u otras vías de administración.

Antecedentes de la invención

10 En los documentos WO 2000 059863 A1,WO 2001 092206 A1 y WO 2001 070219 A1 (EMISPHERE), por ejemplo, se describen procesos para preparar salicilamidas N-sustituidas, y en el Esquema 1 se muestra un ejemplo de proceso para preparar 5-CNAC (una salicilamida N-sustituida) que es conocido en la técnica.

Esquema 1. Ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico

15 Además, en el Esquema 2 se representa un método común para la producción de una sal de 5-CNAC en presencia de NaOH y acetona.

acetonitrilo, piridina (6-cloro-2H-1,3-benzoxazina- 2,4(3H)-diona) carbonato i sódico

(ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico)

Esquema 2.

(Ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico)

NaOH

Acetona

ci

H20 Na

O

o

(Monohidrato disódico

del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico

20 Adicionalmente, se hace referencia a los documentos siguientes:

US 2003 216593 (BAY) ofrece un método rápido y de alto rendimiento para preparar intermedios de salicilamida. El método comprende hacer reaccionar un éster alquílico C4 o mayor de ácido salicílico o un derivado del mismo con al menos una amina seleccionada del grupo que consiste en monoalquilaminas, dialquilaminas, amoniaco y cualquier combinación de cualquiera de los anteriores en alcohol para dar la salicilamida. El éster alquílico Ct o mayor de ácido salicílico o derivado del mismo se prepara, preferiblemente, haciendo reaccionar ácido salicílico o un derivado del mismo, con un alcohol C4 o mayor, en presencia de al menos una de las siguientes sustancias: ácido sulfúrico, un ácido sulfónico, y un ácido mineral. Este proceso para preparar intermedios de salicilamida a partir de ácicb salicílico o un derivado del mismo tiene, por lo general, un tiempo de ciclo de aproximadamente 2 días, y rinde aproximadamente 95% de un material con 99% de pureza.

US 2002 065255 (BAY) se refiere a un método para preparar una salicilamida alquilada a partir de una salicilamida protegida y activada. El método comprende las etapas de (a) alquilar la salicilamida protegida/activada con un agente alquilante para formar una salicilamida alquilada protegida/activada, y (b) desproteger y desactivar la salicilamida alquilada protegida/activada, de manera simultánea o en cualquier orden, para formar la salicilamida alquilada. Las salicilamidas alquiladas preparadas por este método son adecuadas para usaren composiciones para suministrar agentes activos a animales por vía oral u otras vías de administración.

US 2005 148497 (KHAN) incluye formulaciones que demuestran la viabilidad de absorción oral, que comprenden compuestos de GLP-1 y agentes de suministro concretos tales como, por ejemplo, 5-CNAC.

US 2005 054557 (GOLDBERG) hace referencia a una composición que comprende un agente de suministro, hormona paratiroidea y calcitonina. Esta composición muestra un aporte aumentado de hormona paratiroidea y/o calcitonina y es útil para el tratamiento de la osteoporosis. Asimismo, la composición permite el aporte simultáneo por vía oral de hormona paratiroidea y calcitonina. La composición de la presente invención se puede formular como una forma de dosificación unitaria tal como una forma de dosificación unitaria oral. El documento propone también un método para suministrar hormona paratiroidea y calcitonina a un animal que las necesite mediante la administración de la composición.

La presente invención busca mejorar el proceso de la técnica anterior, con el objetivo de obtener un proceso robusto y de alto rendimiento, adecuado para producir cantidades a granel de un producto de alta calidad.

Compendio de la invención

En un sentido amplio, la presente Invención se refiere a un método para preparar salicilamidas N-sustituidas o derivados de las mismas y sus sales. El método comprende hacer reaccionar un compuesto sustituido con cloro de la fórmula (III) (según se define más adelante) con carsalam (6-cloro-2H-1,3-benzoxazina-2,4(3H)-diona) o un derivado del mismo, según sea necesario, en presencia de una fuente de iones bromuro, por ejemplo, una sal de bromo de un metal alcalino, por ejemplo, NaBr.

Q

en donde n es un número entero de 1 a 8, Q significa un grupo fácilmente convertible en un resto de ácido carboxílico, y R5 y R6 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, -OH, NR3R4, halógeno, alquilo C1, C2, C3 o C4, alcoxi C1, C2, C3 o C4, alquenilo C2, C3 o C4, en donde R3 y R4 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, -OH, alquilo C1, 62, C3 o C4, haloalquilo C1, C2, C3 o C4, alcoxi C1, C2, C3 o C4, alquenilo C2, C3 o C4.

Una clase preferida de compuestos de fórmula III tiene la fórmula III,II que se muestra a continuación:

R1

Se considera que la presencia de la sal de bromo de metal alcalino (preferiblemente, NaBr) permite la formación del compuesto sustituido con bromo de la fórmula (IIIb):

Q

Adicionalmente, el método anteriormente mencionado de la presente invención ofrece un método para preparar una salicilamida N-sustituida de fórmula (IV) y, por medio de, por ejemplo, un tratamiento con ácido, su correspondiente ácido carboxílico libre (IV.II).

en donde t es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6, m es 1, 2, 3 o 4, y R2, o cuando m es mayor que 1, cada R2 se selecciona, independientemente, de -OH, NR3R4, halógeno, alquilo C-i, C2, C3 o C4, haloalquilo C1, C2, C3 o C4, alcoxi C1, C2, C3 o C4, alquenilo C2, C3 o C4, y R3 y R4 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, -OH, alquilo C-i, C2, C3 o C4, haloalquilo C1, C2, C3 o C4, alcoxi C1, C2, C3 o C4, alquenilo C2, C3 o C4.

En otro aspecto de la invención, la sal de metal alcalino (V) de la salicilamida N-sustituida se prepara en presencia de una solución acuosa del catión de metal alcalino, M3+, por ejemplo Na+, en una mezcla de acetona/agua. Otras mezclas apropiadas son disolventes miscibles con agua tales como acetona/agua, etanol/agua o acetonitrilo/agua.

<V)

De manera más específica, el método de la presente invención emplea un compuesto sustituido con cloro de fórmula (III.II) (según se define más adelante) y, en especial, un éster sustituido con cloro. De modo particular, la presente invención se refiere a un método para preparar ácido (N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico (5-CNAC) y sus sales correspondientes, especialmente el monohidrato disódico. En una realización preferida, el método comprende hacer reaccionar un cloro-octanoato de alquilo, en especial, cloro-octanoato de etilo (ECO), con 6-cloro-carsalam en presencia de NaBr para formar 5-CNAC. La sal de monohidrato disódico se forma subsiguientemente al hacer reaccionar el 5-CNAC con NaOH en una mezcla de acetona/agua.

Las salicilamidas N-sustituidas, en especial 5-CNAC, preparadas según el método de la presente invención, son adecuadas para usar en composiciones para aportar a mamíferos agentes activos por vía oral u otras vías de administración. De manera particular, los compuestos preparados por la presente invención se pueden utilizar para aportar agentes activos de carácter farmacéutico, fisiológico, farmacológico, radiológico o de otro tipo en un sitio diana del organismo de un animal de sangre caliente.

Descripción detallada de la presente invención

La presente invención comprende un método para preparar una salicilamida N-sustituida de la fórmula general (IV)

en la cual m es 1, 2, 3 o 4;

R2, o cuando m>1, cada R2 se selecciona, independientemente, de-OH, NR3R4, halógeno, alquilo C1, C2, C3 o C4, haloalquilo C-i, C2, C3 o C4, alcoxi C-i, C2, C3 o C4, alquenilo C2, C3 o C4, y R3 y R4 se seleccionan, cada uno

independientemente, de hidrógeno, -OH, alquilo Ci, C2, C3 o C4, haloalquilo Ci, C2, C3 o C4, alcoxi Ci, C2, C3 o C4,

alquenilo C2,... [Seguir leyendo]

1. Un método para preparar una salicilamida N-sustituida de la fórmula general (IV)

en la que

5 m es 1, 2, 3 o 4;

R2 o cuando m>1, cada R2 se selecciona, Independientemente, de -OH, NR3R4, halógeno, alquilo Ci, C2, C3 o C4, haloalqullo C1, C2, C3 o C4, alcoxl C1, C2, C3 o C4, alquenilo C2, C3 o C4, y R3 y R4 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, -OH, alquilo C1, C2, C3 o C4, haloalqullo C1, C2, C3 o C4, alcoxi C1, C2, C3 o C4, alquenilo C2, C3 o C4;

10 Q significa un grupo fácilmente convertible en un resto de ácido carboxílico; n es un número entero de 1 a 8;

R5 y R6 se seleccionan, Independientemente, de hidrógeno, -OH, NR3R4, halógeno, alquilo C1, C2, C3 o C4, haloalqullo C1, C2, C3 o C4, alcoxl C1, C2, C3 o C4, alquenilo C2, C3 o C4, y R3 y R4 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, -OH, alquilo C1, C2, C3 o C4, haloalquilo C1, C2, C3 o C4, alcoxi C1, C2, C3 o C4, 15 alquenilo C2, C3 o C4;

tesO, 1, 2, 3, 4, 5 o 6,

en donde método comprende hacer reaccionar un derivado de carsalam de fórmula (II)

(H)

en la que m y R2 tienen los significados definidos anteriormente, 20 con un compuesto sustituido con cloro de fórmula (III),

(III)

Cl

Q

en la que n, Q, R5 y R6 tienen los significados definidos anteriormente,

en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una fuente de Iones de bromo y una base orgánica débil.

2. Un método según la reivindicación 1, en el que la fuente de Iones de bromo es una sal de bromo de metal 25 alcalino, MBr.

3. Un método según la reivindicación 2, en el que el bromuro de metal alcalino, MBr, está presente en cantidad catalítica.

4. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la fuente de Iones de bromo permite

la formación in situ de un compuesto de fórmula (IIIb),

(lllb)

Br

/

Q

5. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula (III) es un compuesto de fórmula (III.II):

5 en la que R1 significa un grupo protector del resto carboxíllco.

6. Un método según la reivindicación 5, en el que R1 se selecciona de un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono.

7. Un método según la reivindicación 5, en el que R1 es etilo.

8. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que n es 6.

10 9. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cada R5 y R6 significan hidrógeno.