Preparación que contiene insulina, nicotinamida y arginina.

Una preparación de insulina que contiene:

* un compuesto insulínico,

* un compuesto nicotínico, y

* arginina.

Preparación que contiene insulina, nicotinamida y arginina Campo de la invención La presente invención se refiere a preparaciones farmacéuticas y a su uso.

Antecedentes de la invención La diabetes mellitus es un trastorno metabólico en el cual se perdió parcial o totalmente la capacidad para utilizar la glucosa. Alrededor del 5% de todas las personas sufren de diabetes y el trastorno se acerca a proporciones epidémicas.

Desde la introducción de la insulina en la década de 1920, se han hecho continuos avances para mejorar el tratamiento de la diabetes. Para ayudar a evitar niveles de glucemia elevados, los pacientes diabéticos a menudo se practican un tratamiento de inyecciones múltiples, por el cual se administran insulina con cada comida. Como los pacientes diabéticos han sido tratados con insulina por varias décadas, existe una importante necesidad de preparaciones de insulina que mejoren la seguridad y la calidad de vida. Entre las preparaciones de insulina disponibles comercialmente, se pueden mencionar las preparaciones de acción rápida, acción intermedia y de acción prolongada.

En el tratamiento de la diabetes mellitus, se han sugerido y utilizado muchas variedades de preparaciones farmacéuticas de insulina, como la insulina regular (por ejemplo Actrapid®) , la insulina isófana (denominada NPH) , las suspensiones de insulina zinc (como Semilente®, Lente® y Ultralente®) y la insulina isófana bifásica (como NovoMix®) . También se han desarrollado derivados y análogos de la insulina humana, diseñados para perfiles de acción particulares, es decir acción rápida o acción prolongada. Algunas de las preparaciones de insulina disponibles en el comercio que contienen dichos análogos de insulina de acción rápida incluyen NovoRapid® (preparación de B28Asp insulina humana) , Humalog® (preparación de B28LysB29Pro insulina humana) y Apidra ® (preparación de B3LysB29Glu insulina humana) .

Las solicitudes internacionales WO 91/09617 y WO/9610417 (Novo Nordisk A/S) dan a conocer preparaciones de insulina que contienen nicotinamida o ácido nicotínico o una de sus sales.

Muy a menudo las preparaciones farmacéuticas de insulinas se administran por inyección subcutánea. El perfil de acción de la insulina es importante para el paciente, es decir la acción de la insulina sobre el metabolismo de la glucosa como una función del tiempo desde la inyección. En este perfil, entre otras cosas, el tiempo de inicio, el valor máximo y la duración total de la acción son importantes. En el caso de las insulinas en bolo, diversas preparaciones de insulina con perfiles de acción diferentes son deseadas y solicitadas por los pacientes. Un paciente puede, en el mismo día, utilizar preparaciones de insulina con perfiles de acción muy diferentes. El perfil de acción deseado por ejemplo, depende de la hora del día y la cantidad y composición de la comida ingerida por el paciente.

Igualmente importante para el paciente es la estabilidad química de las preparaciones de insulina, por ejemplo, debido al abundante uso de los dispositivos de inyección tipo lapicera como los dispositivos que contienen cartuchos Penfill®, en los cuales una preparación de insulina se almacena hasta que el cartucho se vacía totalmente que puede ser al menos 1 a 2 semanas para los dispositivos que contienen cartuchos de 1.5-3.0 ml. Durante el almacenamiento, se pueden producir cambios químicos covalentes en la estructura de la insulina. Esto puede conducir a la formación de moléculas que sean menos activas y/o potencialmente inmunógenas como productos de desamidación y productos de transformación de mayor peso molecular (dímeros, polímeros) . Además, también es importante la estabilidad física de las preparaciones de insulina, dado que el almacenamiento a largo plazo puede conducir con el tiempo a la formación de fibrillas insolubles que son biológicamente inactivas y potencialmente inmunógenas.

Resumen de la invención La invención se refiere a preparaciones de insulina con velocidad de absorción y estabilidad química y física favorables. La presente invención se refiere a preparaciones de insulina que contienen insulina humana y/o sus análogos, nicotinamida o ácido nicotínico y/o sus sales, y arginina.

En una realización, la presente invención se refiere a una preparación de insulina que contiene:

 un compuesto insulínico,

 un compuesto nicotínico, y

 arginina.

En otra realización, la preparación de insulina puede contener además ácido glutámico.

Descripción de las figuras La figura 1 muestra el desarrollo en porcentaje del contenido total de insulina de los productos de degradación de las preparaciones según la invención durante 2 semanas de almacenamiento a 37 °C. La letra A se refiere a la referencia NovoRapid® y las letras restantes corresponden a las preparaciones de insulina aspart como las descritas en la tabla 1 del ejemplo 1. En comparación con la preparación NovoRapid® (preparación A) , la adición de nicotinamida (preparaciones B y D) aumenta la formación de productos de degradación, en tanto la adición combinada de nicotinamida, ácido glutámico y arginina (preparaciones C y E) , tiene un patrón de degradación mayormente similar, con menor formación de HMWP (Proteínas de alto peso molecular) .

La figura 2 muestra el desarrollo en porcentaje del contenido total de insulina de los productos de degradación de las preparaciones según esta invención durante 2 semanas de almacenamiento a 37 °C. La letra A se refiere a la referencia NovoRapid® y las letras restantes corresponden a las preparaciones de insulina aspart como las descritas en la tabla 1 del ejemplo 1. La adición combinada de nicotinamida, ácido glutámico y arginina, preparaciones F, G, H e I, que difieren en el sistema tampón, tampón de fosfato o tris, y la concentración de insulina y Zn, 0.6 mM y 0.3 mM

o 1.2 mM y 0.6 mM, tienen un patrón de degradación similar al de la preparación NovoRapid®, preparación A.

La figura 3 muestra la concentración de glucosa plasmática (media más +/-EEM, N = 8) después de la inyección subcutánea en cerdos de una dosis de 1 nmol/kg de las preparaciones según esta invención, a los 0 minutos. La letra A se refiere a la referencia NovoRapid® y las letras restantes corresponden a las preparaciones de insulina aspart como las descritas en la tabla 1 del ejemplo 1. En comparación con la preparación NovoRapid® (preparación A) la velocidad inicial de reducción de la glucosa plasmática es mayor para la preparación con adición de nicotinamida (preparación N) y aún mayor para una combinación de nicotinamida y arginina (preparación M) .

La figura 4 muestra la concentración de glucosa plasmática (media más +/-EEM, N = 7) después de la inyección subcutánea en cerdos de una dosis de 1 nmol/kg de las preparaciones según esta invención, a los 0 minutos. La letra A se refiere a la referencia NovoRapid® y las letras restantes corresponden a las preparaciones de insulina aspart como las descritas en la tabla 1 del ejemplo 1. En comparación con la preparación NovoRapid® (preparación A) la velocidad inicial de reducción de la glucosa plasmática es mayor para la preparación con una combinación de nicotinamida, arginina y ácido glutámico (preparación L) y para una preparación con una combinación de nicotinamida y arginina (preparación K) .

La figura 5 muestra la concentración de insulina aspart plasmática (media más +/-EEM, N = 7) después de la inyección subcutánea en cerdos de una dosis de 1 nmol/kg de las preparaciones según esta invención, a los 0 minutos. La letra A se refiere a la referencia NovoRapid® y las letras restantes corresponden a las preparaciones de insulina aspart como las descritas en la tabla 1 del ejemplo 1. En comparación con la preparación NovoRapid® (preparación A) la velocidad de absorción inicial del componente insulínico de las preparaciones con nicotinamida (preparación J) , la combinación de nicotinamida y arginina (preparación K) , y la combinación de nicotinamida, arginina y ácido glutámico (preparación L) es marcadamente mayor.

Descripción de la invención La absorción después de la inyección subcutánea del compuesto insulínico de las preparaciones de insulina de la presente invención se encontró sorprendentemente que era más rápida que la de las preparaciones de insulina de referencia. Esta propiedad es útil para las insulinas de acción rápida, en particular con relación al régimen de inyecciones múltiples en los que la insulina se administra antes de cada comida. Al tener un inicio de acción más rápido, la insulina se puede administrar convenientemente más próxima a las comidas... [Seguir leyendo]

1. Una preparación de insulina que contiene:

• un compuesto insulínico,

• un compuesto nicotínico, y

• arginina.

2. La preparación de insulina de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho compuesto insulínico es una insulina de acción rápida.

3. La preparación de insulina de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el compuesto insulínico es insulina humana o un análogo de la insulina.

4. La preparación de insulina de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el compuesto insulínico es B28Asp insulina humana o B28LysB29Pro insulina humana o B3LysB29Glu insulina humana.

5. La preparación de insulina de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el compuesto insulínico está presente en una cantidad entre 0.2 mM y 2.0 mM.

6. La preparación de insulina de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el compuesto insulínico está presente en una cantidad entre 0.3 mM y 1.2 mM.

7. La preparación de insulina de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el compuesto nicotínico se elige del grupo que consiste en nicotinamida, ácido nicotínico, niacina, niacinamida y vitamina B3 y/o sus sales y/o sus combinaciones.

8. La preparación de insulina de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el compuesto nicotínico es nicotinamida y/o sus sales.

9. La preparación de insulina de acuerdo con la reivindicación 1, compuesta por 5 mM a 200 mM del compuesto nicotínico.

10. La preparación de insulina de acuerdo con la reivindicación 1, compuesta por 80 mM a 200 mM del compuesto nicotínico.

11. La preparación de insulina de acuerdo con la reivindicación 1, compuesta por 20 mM a 90 mM de arginina.

12. La preparación de insulina de acuerdo con la reivindicación 1, compuesta por 10 mM a 40 mM de arginina.

13. La preparación de insulina de acuerdo con la reivindicación 1, compuesta por 20 mM de arginina.

14. La preparación de insulina de acuerdo con la reivindicación 1, compuesta por 20 mM de arginina, y 80 mM a 200 mM del compuesto nicotínico.

15. Una preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para usar en el tratamiento de la diabetes mellitus, la hiperglucemia, la hiperglucemia inducida por estrés, la diabetes tipo 2, la intolerancia a la glucosa, la diabetes tipo 1, quemaduras, heridas quirúrgicas, el infarto de miocardio, un accidente cerebrovascular, una coronariopatía y trastornos cardiovasculares.

Figuras