Procedimiento de preparación de derivados de tipo arilo-heteroarilo y arilo-arilo y compuestos obtenidos.

Procedimiento de preparación de derivados de tipo arilo-heteroarilo y arilo-arilo y compuestos obtenidos.

El objeto de la presente invención es un procedimiento de preparación de derivados de tipo arilo - heteroarilo y arilo - arilo a partir de anilinas o sales de diazonio y de compuestos aromáticos, que pueden ser arilos o heteroarilo, en el cual se utilizan materiales que aportan ácido ascórbico o sus derivados como catalizadores.

Constituyen igualmente un objeto de la presente invención los compuestos obtenidos mediante el referido procedimiento.

PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE TIPO ARILOâ?"HETEROARILO Y ARILO-ARILO Y COMPUESTOS OBTENIDOS

OBJETO DE LA INVENCIÓN 5

El objeto de la presente invención es un procedimiento de preparación de derivados de tipo arilo â?" heteroarilo y arilo-arilo a partir de anilinas o sales de diazonio y de compuestos aromáticos, que pueden ser arilos o heteroarilo, en el cual se utilizan materiales que aportan ácido ascórbico o sus derivados como catalizadores.

Constituyen igualmente un objeto de la presente invención los compuestos obtenidos mediante el procedimiento.

ESTADO DE LA TÉCNICA

Los acoplamientos arilo-arilo, y arilo-heteroarilo, son reacciones tremendamente importantes 15 en la industria debido que se utilizan comúnmente para la síntesis de gran cantidad de fármacos, aditivos alimentarios, productos agroquímicos, colorantes, fragancias, etc.

Tradicionalmente se ha recurrido a metales de transición (Pd, Pt, Cu, Fe) para catalizar dichas reacciones, lo cual conlleva multitud de etapas de purificación para eliminar cualquier 20 traza de metales en el producto final, y además genera residuos industriales de complicado tratamiento. Por otro lado, en este tipo de acoplamientos suele ser necesaria la pre-activación de las posiciones reaccionantes, comúnmente como ácidos borónicos, haluros de arilo, organo-magnesianos, etc. Todo ello, supone pasos de reacción adicionales, tiempos más largos para la obtención de la molécula final, una mayor carga económica y 25 probablemente una merma en el rendimiento global. Por ello el desarrollo de metodologías sintéticas para el acoplamiento de arilos sin metales y mediante activación C-H (sin pre-activación) supone una ventaja importantísima desde el punto de vista económico y medio-ambiental, y por lo tanto, es muy atractivo desde el punto de vista industrial.

Sin embargo, no existen muchos precedentes en la bibliografía científica de tales tipos de metodologías y los que existen son bastante recientes: Itami et al. (Org. Lett. 2008, 10, 4673) utilizan terc-butóxido potásico para promover el acoplamiento de heterociclos nitrogenados deficientes en electrones y halo arenos; Hayashi et al. (J. Am. Chem. Soc.

2010, 132, 15537) usan derivados de la 1, 10-fenantrolina para catalizar la arilación de benceno con haluros de arilo promovidas por terc-butóxido sódico; Lei et al. (J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 16737) también utilizan terc-butóxido potásico para realizar el mismo tipo de reacciones pero añadiendo como catalizador orgánico dimetiletilendiamina; Shi et al. (Nat. Chem. 2010, 2, 1044) utilizan 1, 10-fenantrolina para catalizar la arilación de arenos con 5 haluros de arilo promovidas por terc-butóxido potásico; König et al. (J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 2958) utilizando la eosina Y como catalizador en un proceso de foto-reducción, son capaces de acoplar sales de diazonio de arilos con heteroarenos. Sin embargo, en todos estos casos existen ciertas desventajas para la aplicación industrial:

ï· Largos tiempos de reacción 10

ï· Utilización de catalizadores que son tóxicos (fenantrolina) y/o corrosivos (terc-butóxido potásico)

ï· Es necesaria la aplicación de energía externa, ya sea calentamiento a alta temperatura o bien irradiación con luz visible.

El procedimiento objeto de la presente invención representa un gran avance metodológico para el acoplamiento arilo-heteroarilo y arilo-arilo, en ausencia de metales y con activación C-H (es decir, sin pre-activación) .

EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN 20

Constituye un objeto de la presente invención un procedimiento de preparación de derivados de tipo arilo â?" heteroarilo y arilo - arilo que comprende las siguientes etapas:

ï· disolución de una sal de diazonio y un compuesto aromático en un disolvente

ï· adición de un catalizador

ï· reacción durante un periodo de tiempo comprendido entre 1 y 12 horas 25

ï· aislamiento de los productos de la reacción.

Se emplea como catalizador un material que aporte ácido ascórbico o cualquiera de sus derivados.

La sal de diazonio puede generarse a partir de anilina o un derivado de la anilina y un agente nitrosante.

En una realización preferente del procedimiento de la invención, el compuesto aromático es un heterociclo que se selecciona entre furano, tiofeno, N-Boc-pirrol, benzofurano, 3-bromofurano, furfural, N-Boc-indol o N-óxido de piridina.

En otra forma de realización, el compuesto aromático se selecciona entre tioanisol, dureno, 5 antraceno o benceno.

Cuando se opta por generar la sal de diazonio, el derivado de la anilina se selecciona entre 4-nitroanilina, 4-cloroanilina, 2-yodo-4-nitroanilina, 2-yodo-4-fluoroanilina, ácido 3-aminobenzoico, ácido 4-aminobenzoico, 4-aminobenzoato de etilo, 2-aminoantraquinona, 4-10 metilanilina, 4-metoxianilina o 2-fenoxianilina y el agente nitrosante se selecciona entre nitrito de terc-butilo, nitrito de amilo, nitrito sódico o nitrito de tetrabutilamonio.

El disolvente empleado en la etapa de disolución de la sal de diazonio y el compuesto aromático se selecciona entre acetonitrilo, nitrometano, dimetilsulfóxido (DMSO) , agua, N, N-15 dimetilformamida (DMF) , diclorometano o tetrahidrofurano (THF) .

En cuanto al catalizador, se añade en una cantidad suficiente para aportar entre 0.01 y 0.1 equivalentes de ácido ascórbico. En diversas realizaciones del procedimiento de la invención, se emplea como catalizador, zumo de cualquier cítrico, particularmente de 20 naranja, limón, lima, mandarina o pomelo o combinaciones de los mismos o bien trozos de cáscara de cualquier cítrico, particularmente naranja, limón, lima, mandarina o pomelo o mezclas de los mismos.

En otro modo de realización se aporta directamente ácido ascórbico. 25

La etapa de aislamiento de los productos de la reacción se lleva a cabo mediante la realización de una cabeza con gel de sílice y eliminación del disolvente, purificándose posteriormente los productos en columna cromatográfica.

Constituye igualmente un objeto de la presente invención los productos tipo arilo - heteroarilo y arilo-arilo obtenidos mediante el procedimiento referido en los párrafos anteriores.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION

La característica diferencial de la reacción objeto de la presente invención respecto al estado de la técnica es que está catalizada por cualquier material capaz de aportar ácido ascórbico o sus derivados. La reacción transcurre a temperatura y presión ambiente. El procedimiento consiste en disolver una sal de diazonio y el heterociclo aromático (furano, 5 tiofeno, N-Boc-pirrol, benzofurano, etc.) en el disolvente adecuado, a lo que se añade el material que aporta ácido ascórbico o cualquiera de sus derivados de manera catalítica. Además, la sal de diazonio también puede ser generada in situ sin merma del rendimiento, por lo que se pueden utilizar anilinas como productos de partida, que normalmente son abundantes, baratas y fáciles de sintetizar. Para realizar este procedimiento se disuelve la 10 anilina, un agente nitrosante (nitrito de terc-butilo, de amilo, nitrito sódico o nitrito de tetrabutilamonio) y el heterociclo aromático en el disolvente adecuado y se le añaden cantidades catalíticas de un material que aporte ácido ascórbico o un derivado de éste. Esta reacción, en sus dos versiones, también se puede realizar sobre compuestos aromáticos, tales como: benceno, antraceno, dureno, etc. Obviamente, esta metodología sintética 15 representa un gran avance para la construcción de derivados tipo arilo-heterociclo aromáticos y arilo-arilos ya que no utiliza metales pesados ni ninguna otra sustancia orgánica que represente un peligro para la salud o para el medio ambiente. Además del producto deseado, la reacción tan solo genera nitrógeno gaseoso, ácido dehidroascórbico y una sal inorgánica (como cloruro sódico) , y en el caso de la generación in situ de la sal de 20 diazonio, también se genera un alcohol (terc-butanol, alcohol iso amílico) o agua.

El aislamiento de los productos finales es también muy sencillo. Consiste en realizar una cabeza añadiendo gel de sílice y eliminando el disolvente, y posterior purificación por columna cromatográfica. 25

La presente metodología es por lo tanto una manera rápida, sencilla, económica y limpia de obtener derivados arilo-heteroarilo y arilo-arilo. Evita purificaciones costosas para eliminar metales pesados, y no genera ningún tipo de residuo tóxico. También es una metodología energéticamente eficiente lo que ayuda a reducir la huella de carbono del producto final. Por 30 último parte de reactivos muy baratos... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de preparación de derivados de tipo ariloâ?"heteroarilo y arilo-arilo que comprende las siguientes etapas:

ï· disolución de una sal de diazonio y un compuesto aromático en un disolvente 5

ï· adición de un catalizador

ï· reacción durante un periodo de tiempo comprendido entre 1 y 12 horas

ï· aislamiento de los productos de la reacción

caracterizado porque se emplea como catalizador un material que aporte ácido ascórbico o cualquiera de sus derivados. 10

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la sal de diazonio se genera a partir de anilina o un derivado de la anilina y un agente nitrosante.

3. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque 15 el compuesto aromático es un heterociclo que se selecciona entre furano, tiofeno, N-Boc-pirrol, benzofurano, 3-bromofurano, furfural, N-Boc-indol o N-óxido de piridina.

4. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque el compuesto aromático se selecciona entre tioanisol, dureno, antraceno o benceno. 20

5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque el derivado de la anilina se selecciona entre 4-nitroanilina, 4-cloroanilina, 2-yodo-4-nitroanilina, 2-yodo-4-fluoroanilina, ácido 3-aminobenzoico, ácido 4-aminobenzoico, 4-aminobenzoato de etilo, 2-aminoantraquinona, 4-metilanilina, 4-metoxianilina o 2-25 fenoxianilina.

6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque el agente nitrosante utilizado para general la sal de diazonio se selecciona entre nitrito de terc-butilo, nitrito de amilo, nitrito sódico o nitrito de tetrabutilamonio. 30

7. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el disolvente empleado en la etapa de disolución de la sal de diazonio y el compuesto aromático se selecciona entre acetonitrilo, nitrometano, dimetilsulfóxido (DMSO) , agua, N, N-dimetilformamida (DMF) , diclorometano o tetrahidrofurano (THF) .

8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el catalizador se añade en una cantidad suficiente para aportar entre 0.01 y 0.1 equivalentes 5 de ácido ascórbico.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque se emplea como catalizador zumo de cualquier cítrico.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque se emplea como catalizador zumo de naranja, limón, lima, mandarina, pomelo o combinaciones de los mismos.

11. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque se emplea como 15 catalizador trozos de cáscara de cualquier cítrico.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado porque se emplea como catalizador trozos de cáscara de naranja, limón, lima, mandarina, pomelo o mezclas de los mismos. 20

13. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque se emplea como catalizador directamente ácido ascórbico.

14. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado 25 porque el aislamiento de los productos de la reacción se lleva a cabo mediante la realización de una cabeza con gel de sílice y eliminación del disolvente.

15. Procedimiento según la reivindicación 14, caracterizado porque tras obtener la cabeza, los productos se purifican en columna cromatográfica. 30

16. Compuestos arilo-heteroarilo o arilo-arilo obtenidos mediante un procedimiento según las reivindicaciones 1 a 15.