Procedimiento de preparación de 4-hidroxipiridinas.

Un procedimiento de preparación de 4-hidroxipiridinas de fórmula I**Fórmula**

en la que

R1 es hidrógeno,

alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, arilo, o hetarilo, en el que los dos últimos radicales mencionados están no substituidos o substituidos por 1, 2, 3 ó 4 substituyentes que están seleccionados entre halógeno,

alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4 y haloalcoxi de C1-C4;

R2, R3 y R4 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, NR5R6 o arilo, en el que el grupo arilo está no substituido o substituido por 1, 2, 3 ó 4 substituyentes que están seleccionados entre halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4 y haloalcoxi de C1-C4;

o los radicales R3 y R4, conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado al máximo de 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-átomos o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado al máximo de 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-átomos, conteniendo 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N como átomos del anillo, en el que el anillo carbocíclico o heterocíclico está substituido o no substituido por 1, 2, 3 ó 4 substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4 y haloalcoxi de C1-C4;

R5 es hidrógeno, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4;

R6 es hidrógeno, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4, fenilo, y fenil-alquilo de C1-C4;

o R5 y R6 conjuntamente forman un puente alquileno de C4 o C5 o un grupo -CH2CH2OCH2CH2- o - CH2CH2NR7CH2CH2-; y

R7 es hidrógeno o alquilo de C1-C4;

comprendiendo el procedimiento:

a) mezcla de un compuesto de fórmula II**Fórmula**

en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente;

X es halógeno o alcoxi de C1-C4;

con un compuesto de fórmula IIIa**Fórmula**

en la que R2, R3, R4 son tal como se han definido anteriormente;

Y es independientemente halógeno o alcoxi de C1-C4;

o los dos radicales Y en un compuesto de fórmula IIIa forman, conjuntamente, un grupo -O-(CH2)n-O-, en el que el resto alcandiilo -(CH2)n- está no substituido o substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados entre halógeno y alquilo de C1-C4; y

n es 2, 3 ó 4;

y al menos una base seleccionada entre metilatos de metal alcalino o etilatos de metal alcalino para formar una mezcla de reacción;

b) después de un primer periodo de reacción, la mezcla de reacción es tratada con al menos un ácido; y,

c) después de un segundo periodo de reacción, la mezcla de reacción es tratada con al menos una fuente de amoníaco.

Procedimiento de preparación de 4-hidroxipiridinas

La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de 4-hidroxipiridinas.

La síntesis de piridinas substituidas ha sido el sujeto de intensas investigaciones a la vista de su gran versatilidad y sus usos como componentes de substancias activas, especialmente de fármacos medicinales y agentes de protección de plantas.

La reacción de un acetilacetona enol éter con perfluoroalcanoatos de etilo en la presencia de la base fuerte terc- butóxido potásico, seguido de delación catalizada por áddo para proporcionar piranonas substituidas ha sido divulgada por Tyvorskii y otros (Tetrahedron, vol. 54, págs. 2819-2826, (1998)). La preparadón de 2-trifluorometil-4H- piran-4-ona por un procedimiento similar ha sido divulgado por Tyvorskii y otros (Chem. Heterocvd. Como., vol. 33, pág. 995, (1997)). La piranona se aisló y a una soludón de la piranona se agregó amoníaco acuoso para obtener 4- hidroxi-2-trifluorometilpiridina. El rendimiento total de la piridina fue únicamente 4% x 7% = 28%. El mismo grupo describe la síntesis de 4H-piran-4-onas 2-piridil substituidas en la vía a las caerulomidnas, los metabolitos produci- dos por el Streptomyces caeruleus (Tetrahedron. vol. 66, (n° 29), págs. 5432-5434, (21)).

La Patente WO 28/74474 describe un procedimiento multietapa para la preparación de derivados 4- hidroxipiridina O-modificados, el cual incluye la reacción de 1,3-dicetonas con amoníaco seguido de N-acilación de las (3-aminocetonas a,p-insaturadas resultantes con haluros o anhídridos de ácido carboxílico y, a continuación, formación del anillo mediante condensación aldol intramolecular, proporcionando 4-hidroxipiridinas substituidas con un rendimiento aproximado del 5 al 6% en las 3 etapas.

La presente invención pretende hacer posible una síntesis para la preparación de 4-hidroxipiridas substituidas a partir de materiales de partida fácilmente disponibles y que pueda llevarse a cabo muy económicamente con altos rendimientos.

La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 4-hidroxipiridinas de fórmula I

I

en la que

R

R2, R3 y R4

R

R

R7

es hidrógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, arilo, o hetarilo, en donde los dos últimos radicales mencionados están no substituidos o substituidos por substituyentes que están seleccionados entre halógeno, alquilo de Ci-C4, haloalquilo de Ci-C4, alcoxi de Ci-C4y haloalcoxi de Ci-C4;

son, independientemente, hidrógeno, alquilo de Ci-C4, haloalquilo de Ci-C4, NR5R6 o arilo, en donde el grupo arilo está no substituido o substituido por 1, 2, 3 ó 4 substituyentes que están seleccionados entre halógeno, alquilo de Ci-C4, haloalquilo de Ci-C4, alcoxi de Ci-C4y haloalcoxi de Ci-C4; o los radicales R3 y R4, conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado al máximo de 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-átomos o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado al máximo de 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-átomos, conteniendo 1,2, ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N como átomos del anillo, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está substituido o no substituido por 1,2, 3 ó 4 substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo de Ci-C4, haloalquilo de Ci-C4, alcoxi de CrC4y haloalcoxi de CrC4;

es hidrógeno, alquilo de Ci-C4o haloalquilo de Ci-C4;

es hidrógeno, alquilo de Ci-C4o haloalquilo de Ci-C4, fenilo, y fenil-alquilo de Ci-C4; o R5 y R6 conjuntamente forman un puente alquileno de C4 o C5 o un grupo -CH2CH2OCH2CH2- o - CH2CH2NR7CH2CH2-; y

es hidrógeno o alquilo de Ci-C4;

comprendiendo el procedimiento:

a) mezcla de un compuesto de fórmula II

o

R

en la que

R1 es tal como se ha definido anteriormente;

X es halógeno o alcoxi de C1-C4;

con un compuesto de fórmula Illa o IIIb

en las que R2, R3, R4 son tal como se han definido anteriormente;

Y es independientemente halógeno o alcoxi de C1-C4;

los dos radicales Y en un compuesto de fórmula Illa forman, conjuntamente, un grupo --(CH2)n--, en el que el resto alcandiilo -(Chhjn- está no substituido o substituido con 1,2 ó 3 substituyentes seleccionados entre halógeno y alquilo de C1-C4; y

n es 2, 3 ó 4;

y al menos una base seleccionada entre metilatos de metal alcalino o etilatos de metal alcalino para formar una mezcla de reacción;

b) después de un primer periodo de reacción, la mezcla de reacción se trata con al menos un ácido,

c) después de un segundo periodo de reacción, la mezcla de reacción se trata con al menos una fuente de amoníaco.

Las reacciones con el reactante IIIb no forman parte de la invención reivindicada.

Salvo que se defina lo contrario, los términos generales usados en la presente invención tienen los significados siguientes:

El término "halógeno" indica flúor, cloro, bromo, o yodo, especialmente, flúor, cloro o bromo.

El término "alquilo de Ci-C4" indica un radical alquilo de cadena recta o ramificada que comprende desde 1 hasta 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo (isopropilo), butilo, 1-metilpropilo (sec-butilo), 2- metilpropilo (isobutilo) o 1,1 -dimetiletilo (tere-butilo).

El término "haloalquilo de Ci-C/ indica grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono, en donde algunos o todos los átomos de hidrógeno de estos grupos han sido reemplazados por átomos de halógeno. Ejemplos de los mismos son clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1- fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifuloroetlio, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro- 2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo, 3,3,3-trifluoroprop-1-ilo,1,1,1 -trifluoroprop-2-ilo, 3,3,3-tricloroprop-1- ilo, heptafluoroisopropilo, 1-clorobutilo, 2-clorobutilo, 3-clorobutilo, 4-clorobutilo, 1-fluorobutilo, 2-fliorobutilo, 3- fluorobutilo, 4-fluorobutilo y similares.

Igualmente, el término "perhaloalquilo de Ci-C4" indica grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen desde

1 hasta 4 átomos de carbono, en donde todos los átomos de hidrógeno de estos grupos han sido reemplazados por átomos de halógeno. Ejemplos de los mismos son trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo y similares.

El término "alcoxi de Ci-C4" indica grupos alquilo saturados de cadena recta o ramificada que comprenden desde 1 hasta 4 átomos de carbono, los cuales están unidos mediante un átomo de oxígeno. Ejemplos de alcoxi de C1-C4 son metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi (isopropoxi), n-butoxi, 1-metilpropoxi (sec-butoxi), 2-metilpropoxi (isobutoxi) y 1,1-dimetiltoxi (terc-butoxi).

El término "arilo" indica radicales aromáticos carbocíclicos que tienen desde 6 hasta 14 átomos de carbono. Los ejemplos de los mismos comprenden fenilo, naftilo, fluorenilo, azulenilo, antracenilo y fenantrenilo. Preferiblemente, el arilo es fenilo o naftilo, y especialmente fenilo.

El término "hetarilo" indica radicales aromáticos que tienen desde 6 hasta 4 heteroátomos que están seleccionados entre O, N y S. Los ejemplos de los mismos son radicales hetarilo de 5- y 6-átomos que tienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, tales como pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo y triazinilo.

Los términos "compuestos I", "compuestos II", "compuestos Illa" y "compuestos IIIb" se refieren a compuestos de las fórmulas I, II, Illa y lllb, respectivamente.

En los compuestos I y II, R1 es preferiblemente hidrógeno, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4. R1 es más preferiblemente perhaloalquilo de C1-C4, más preferiblemente perhaloalquilo de C1-C2, por ejemplo, trifluorometilo o pen- tafluoroetilo, en particular trifluorometilo.

En los compuestos I, Illa y lllb, R2, R3, R4 son preferiblemente hidrógeno, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4, en particular hidrógeno.

En los compuestos II, X es preferiblemente... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de preparación de 4-hidroxipiridinas de fórmula I

OH

R

R

N R

R'

.2

en la que

R1 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, arilo, o hetarilo, en el que los dos últimos radicales mencionados están no substituidos o substituidos por 1, 2, 3 ó 4 substituyentes que están seleccionados entre halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de Ci-C4y haloalcoxi de C1-C4;

R2, R3 y R4 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, NR5R6 o arilo, en el que el grupo arilo está no substituido o substituido por 1,2, 3 ó 4 substituyentes que están seleccionados entre halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de Ci-C4y haloalcoxi de C1-C4;

o los radicales R3 y R4, conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo car- bocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado al máximo de 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-átomos o un anillo heterocí- clico saturado, parcialmente insaturado o insaturado al máximo de 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-átomos, conteniendo 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N como átomos del anillo, en el que el anillo carbocíclico o heterocíclico está substituido o no substituido por 1, 2, 3 ó 4 substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo de C1-C4, halo- alquilo de C1-C4, alcoxi de Ci-C4y haloalcoxi de C1-C4;

R5 es hidrógeno, alquilo de C1-C4O haloalquilo de C1-C4;

R6 es hidrógeno, alquilo de C1-C4O haloalquilo de C1-C4, fenilo, y fenil-alquilo de C1-C4;

o R5 y R6 conjuntamente forman un puente alquileno de C4 o C5 o un grupo -CH2CH2OCH2CH2- o - CH2CH2NR7CH2CH2-; y

R7 es hidrógeno o alquilo de C1-C4;

comprendiendo el procedimiento:

a) mezcla de un compuesto de fórmula II

en la que R2, R3, R4 son tal como se han definido anteriormente;

Y es independientemente halógeno o alcoxi de C1-C4;

o los dos radicales Y en un compuesto de fórmula Illa forman, conjuntamente, un grupo --(CH2)n--, en el que el resto alcandiilo -(CH2)n- está no substituido o substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados entre halógeno y alquilo de C1-C4; y

O

en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente; X es halógeno o alcoxi de C1-C4; con un compuesto de fórmula Illa

n es 2, 3 ó 4;

y al menos una base seleccionada entre metilatos de metal alcalino o etilatos de metal alcalino para formar una mezcla de reacción;

b) después de un primer periodo de reacción, la mezcla de reacción es tratada con al menos un ácido; y,

c) después de un segundo periodo de reacción, la mezcla de reacción es tratada con al menos una fuente de amoníaco.

2. El procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 1, en el que la base está seleccionada entre metilatos de metal alcalino.

3. El procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 2, en el que la base es metilato sódico.

4. El procedimiento tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la base está disuelta en alcohol de C1-C4 monohídrico.

5. El procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 4, en el que el alcohol de C1-C4 monohídrico es meta- nol.

6. El procedimiento tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la etapa a), b) y c) se llevan a cabo sin aislamiento de ningún compuesto intermedio.

7. El procedimiento tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el ácido está seleccionado entre ácidos minerales.

8. El procedimiento tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la fuente de amoníaco está seleccionada entre solución de amoníaco acuoso, haluros de amonio, carboxilato de amonio y sulfato de amonio.

9. El procedimiento tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R1 es hidrógeno, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4.

1. El procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 9, en el que R1 es perhaloalquilo de C1-C4.

11. El procedimiento tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, en el que R2, R3, R4 son hidrógeno, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4.

12. El procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 11, en el que R2, R3, R4 son hidrógeno.

13. El procedimiento tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que adicionalmente comprende tratar el compuesto I con un agente de cloración para proporcionar una 4-cloropiridina de fórmula V

en la que R1, R2, R3, R4 son tal como se han definido en la reivindicación 1.

14. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que el agente de cloración es cloruro de tionilo o cloruro de fosfori- lo.