Polvos para reconstitución.

El uso de un polvo que comprende TMC278, dispersado en un polímero soluble en agua seleccionado de polivinilpirrolidona,

un copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, una hidroxialquilalquilcelulosa y un poloxámero, que se tiene que mezclar con agua, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un individuo infectado con VIH, en el que la relación peso:peso de polímero soluble en agua a TMC278 está en el intervalo de aproximadamente 50:1 a aproximadamente 1:1.

Polvos para reconstitución Campo de la invención

Esta invención se refiere a polvos para reconstitución que comprenden el NNRTI TMC278 dispersado en ciertos polímeros solubles en agua, útiles en el tratamiento de infección por VIH.

Antecedentes de la invención

El tratamiento de infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), conocido como causa del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), sigue siendo un reto médico principal. El VIH puede evitar la presión inmunológica, para adaptarse a una variedad de tipos de células y condiciones de crecimiento y desarrollar resistencia frente a tratamientos con fármacos disponibles en la actualidad. Lo último incluye inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos (los NRTI), inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósidos (los NNRTI), inhibidores de la transcriptasa inversa nucleótidos (los NtRTI), inhibidores de la proteasa de VIH (los Pl) y los inhibidores de fusión más recientes.

Aunque eficaz en la supresión del VIH, cada uno de estos fármacos, cuando se usan solos, se enfrenta a la aparición de mutantes resistentes. Esto conduce a la introducción de tratamiento asociado de diversos agentes anti- VIH que tienen normalmente un perfil de actividad diferente. En particular, la introducción de "HAART" (Terapia Antl- Retroviral Altamente Activa, por sus siglas en inglés) dio como resultado una mejora notable en tratamiento antl-VIH, conduciendo a una gran reducción en la morbilidad y mortalidad asociada a VIH. Las directrices actuales para tratamiento antirretroviral recomienda dicho triple tratamiento asociado incluso para tratamiento inicial. Sin embargo, ningún tratamiento farmacológico disponible en la actualidad puede erradicar completamente el VIH. Incluso la HAART puede afrontar la aparición de resistencia, con frecuencia debido a la no adhesión a, y no persistencia con, terapia antirretroviral. En estos casos la HAART se puede hacer eficaz de nuevo por reemplazo de uno de sus componentes por uno de otra clase. Si se aplica correctamente, el tratamiento con asociaciones de HAART puede suprimir el virus durante muchos años, hasta décadas, a un nivel en que se detiene el brote o el progreso del SIDA.

Una clase de fármacos de VIH usada con frecuencia en HAART es la de los NNRTI, una serie de los cuales están en la actualidad en el mercado y otros varios están en diversas fases de desarrollo. Un NNRTI en la actualidad en desarrollo es el compuesto 4-[[4-[[4-(2-c¡ano-etenil)-2,6-dlmet¡lfen¡l]-am¡no]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrilo, también referido como TMC278. Este compuesto no sólo muestra actividad pronunciada frente a VIH natural, sino también frente a muchas de sus variantes mutadas. El compuesto TMC278, su actividad farmacológica así como una serie de procedimientos para su preparación se han descrito en la patente internacional WO 3/1636. Diversas formas farmacéuticas convencionales, incluyendo comprimidos, cápsulas, gotas, supositorios, disoluciones orales y disoluciones inyectables se ejemplifican en la presente memoria.

Bebés y niños constituyen un grupo de crecimiento de pacientes infectados por VIH. La medicación antl-VIH pediátrica plantea retos particulares por que las pautas posológlcas varían en una gran medida debido a variaciones en la edad y el peso corporal (bebés - niños). Especialmente en el primer año de edad, un bebé experimenta cambios rápidos y el peso corporal aumenta espectacularmente. Debido a estos cambios rápidos a edad joven, se requiere ajustar la dosis de un fármaco con frecuencia y se requiere que las formas farmacéuticas ofrezcan flexibilidad en la dosificación. Las formas farmacéuticas tradicionales tales como las píldoras y cápsulas carecen de la flexibilidad de dosificación requerida en aplicaciones pediátricas. Por otra parte, estas formas farmacéuticas no se ajustan a la administración a niños pequeños y especialmente a bebés en cuyo caso las formulaciones bebibles son la vía de administración preferida. Estas comprenden formulaciones líquidas tales como jarabes así como formulaciones secas tales como polvos para reconstitución en que se distribuye el fármaco en forma seca y se convierte en forma líquida por adición de agua.

Los polvos para reconstitución son atractivos sobre formas farmacéuticas orales líquidas debido a su compacidad haciéndolos más convenientes para almacenar y transportar. La incorporación de TMC278 en un polvo para reconstitución plantea retos particulares por que es poco soluble en agua. Con la adición de agua, sólo se disuelve una cantidad limitada que no da como resultado una absorción eficaz del ingrediente activo. Convertir la forma básica libre en una sal de adición de ácido puede aumentar la solubilidad de este agente activo, pero sólo las formas de sal con ácidos fuertes tales como ácido clorhídrico, muestran perfiles de solubilidad viables. Para aplicaciones pediátricas estas sales no son atractivas debido a su bajo pH. Por lo tanto, el reto es proporcionar un polvo de reconstitución usando la forma básica de TMC278 que en la adición de agua dé como resultado una forma farmacéutica que presente concentraciones terapéuticas eficaces del principio activo.

Ahora se ha encontrado que el NNRTI TMC278 se puede convertir en un polvo para reconstitución que permita una aplicación flexible del ingrediente activo y, por otra parte, sirva para aplicaciones pediátricas. Los polvos para reconstitución de esta invención también se pueden aplicar a grupos de pacientes adultos que tienen dificultad o

encuentran molestia para tragar, por ejemplo las personas mayores. Los polvos para reconstitución de esta invención pueden contener diversos ingredientes activos permitiendo de ese modo la administración de cócteles de fármacos en una administración. Esto da como resultado un número reducido de administraciones que son beneficiosas de ese modo en términos de carga de medicamentos y cumplimiento con el medicamento del paciente.

Descripción de la invención

En un aspecto la presente invención se refiere al uso de un polvo que comprende TMC278, dispersado en un polímero soluble en agua seleccionado de polivinilpirrolidona, un copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, una hidroxialquilalquilcelulosa y un poloxámero, que se tiene que mezclar con agua, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un individuo infectado con VIH. En una realización dicho polvo se obtiene por secado por atomización.

En un aspecto más, se proporciona un polvo para uso en un método para tratar a un paciente infectado con VIH, comprendiendo dicho método la administración a dicho paciente de un polvo que comprende TMC278, dispersado en un polímero soluble en agua seleccionado de polivinilpirrolidona, un copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, una hidroxialquilalquilcelulosa y un poloxámero, en el que previamente a la administración se mezcla el polvo con agua. La cantidad de TMC278 en dicho polvo es preferiblemente una cantidad eficaz de manera anti-vírica.

En un aspecto más se proporciona una disolución supersaturada de TMC278 y un polímero soluble en agua seleccionado de polivinilpirrolidona, un copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, una hidroxialquilalquilcelulosa y un poloxámero, en un medio acuoso. Dicha disolución supersaturada se puede obtener por adición de agua a un polvo que comprende una cantidad eficaz de manera anti-vírica de TMC278 dispersado en un polímero soluble en agua seleccionado de polivinilpirrolidona, un copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, una hidroxialquilalquilcelulosa y un poloxámero. En un aspecto alternativo se proporciona una disolución supersaturada de TMC278 y un polímero soluble en agua seleccionado de polivinilpirrolidona, un copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, una hidroxialquilalquilcelulosa y un poloxámero, obtenible u obtenido por adición de agua a un polvo que comprende una cantidad eficaz de manera anti-vírica de TMC278 dispersado en un polímero soluble en agua seleccionado de polivinilpirrolidona, un copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, una hidroxialquilalquilcelulosa y un poloxámero.

En otro aspecto, se proporciona una disolución supersaturada para uso en un método para el tratamiento de un individuo infectado con VIH, comprendiendo dicho método la administración de una disolución supersaturada de TMC278 y un polímero soluble en agua seleccionado de polivinilpirrolidona, un copolímero de vinil-pirrolidona y acetato de vinilo, una hidroxialquilalquilcelulosa y un poloxámero, en un medio acuoso.

La invención proporciona además un método de, o alternativamente, un procedimiento para preparar una disolución supersaturada... [Seguir leyendo]

1. El uso de un polvo que comprende TMC278, dispersado en un polímero soluble en agua seleccionado de pollvlnilpirrolldona, un copolímero de vinilplrrolldona y acetato de vinilo, una hidroxialquilalquilcelulosa y un poloxámero, que se tiene que mezclar con agua, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un Individuo infectado con VIH, en el que la relación peso:peso de polímero soluble en agua a TMC278 está en el Intervalo de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:1.

2. El uso según la reivindicación 1, en el que el polímero soluble en agua se selecciona de: pollvlnilpirrolldona, un copolímero de vinilplrrolldona y acetato de vinilo y una hidroxialquilalquilcelulosa.

3. El uso según la reivindicación 1, en el que el polímero soluble en agua es hidroxlpropilmetilcelulosa.

4. El uso según la reivindicación 1, en el que el polímero soluble en agua es un copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo.

5. El uso según las reivindicaciones 1 - 4, en el que el polvo que comprende TMC278 se obtiene por secado por atomización.

6. El uso según las reivindicaciones 1-5, en el que la relación peso:peso de polímero soluble en agua a TMC278 está en el intervalo de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:1.

7. El uso según la reivindicación 6, en el que la relación peso:peso de polímero soluble en agua a TMC278 está en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1.

8. El uso según la reivindicación 7, en el que la relación peso:peso de polímero soluble en agua a TMC278 está en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 5:1.

9. El uso según las reivindicaciones 1-8, en el que el polvo comprende E-TMC278.

1. El uso según las reivindicaciones 1-9, en el que el polvo es para administración diaria una vez.

11. Una disolución supersaturada de TMC278 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo y un polímero soluble en agua seleccionado de: polivinilpirrolidona, un copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, una hidroxialquilalquilcelulosa y un poloxámero, en un medio acuoso en el que la relación peso:peso de polímero soluble en agua a TMC278 está en el Intervalo de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:1.

12. Una disolución supersaturada según la reivindicación 11, en la que la relación peso:peso de polímero soluble en agua a TMC278 está en el Intervalo de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:1.

13. Una disolución supersaturada según la reivindicación 12, en la que la relación peso:peso de polímero soluble en agua a TMC278 está en el Intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1.

14. Una disolución supersaturada según la reivindicación 13, en la que la relación peso:peso de polímero soluble en agua a TMC278 está en el Intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 5:1.

15. Una disolución supersaturada según las reivindicaciones 11-14, obtenidas por adición de agua a un polvo que comprende una cantidad eficaz de manera antl-vírlca de TMC278 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, dispersado en un polímero soluble en agua seleccionado de: polivinilpirrolidona, un copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, una hidroxialquilalquilcelulosa y un poloxámero.

16. Una disolución supersaturada según las reivindicaciones 11-15, en la que el polímero soluble en agua se selecciona de: pollvlnilpirrolldona, un copolímero de vinilplrrolldona y acetato de vinilo y una hidroxialquilalquilcelulosa.

17. Una disolución supersaturada según la reivindicación 16, en la que el polímero soluble en agua es hidroxlpropilmetilcelulosa.

18. Una disolución supersaturada según la reivindicación 16, en la que el polímero soluble en agua es un copolímero de vinilplrrolldona y acetato de vinilo.

19. Una disolución supersaturada según las reivindicaciones 11-18, que comprende E-TMC278.