Poliuretanos para osteoimplantes.

Un material compuesto de poliuretano biodegradable, que comprende:

una matriz de poliuretano formada por medio de reacción de un poliisocianato con una biomolécula hidroxilada para formar un polímero de poliuretano biodegradable, en el que el polímero de poliuretano biodegradable está reticulado; y

un refuerzo intercalado en la matriz, en el que el refuerzo comprende un material seleccionado entre el grupo que consiste en hueso y sustitutivos óseos, en el que el material compuesto de poliuretano además comprende policaprolactona.

Poliuretanos para osteoimplantes Antecedentes de la invención El hueso de los vertebrados es un material compuesto formado por hidroxiapatita, colágeno y una variedad de proteínas no colagenosas, así como también células intercaladas y adherentes. Se puede procesar el hueso de 5 vertebrados para dar lugar a un biomaterial apto para implante, tal como un aloinjerto, por ejemplo, por medio de la retirada de las células, dejando atrás la matriz mineral y extracelular. El biomaterial óseo procesado puede tener una variedad de propiedades, dependiendo de los procesos específicos y tratamientos aplicados al mismo, y puede incorporar características de otros biomateriales con los cuales se combina. Por ejemplo, se pueden procesar los biomateriales de procedencia ósea para dar lugar a injertos mineralizados que portan carga que sirven de soporte y 10 se integran en el hueso del paciente o se pueden procesar de forma alternativa para dar lugar a biomateriales óseos desmineralizados blandos, moldeables o aptos para fluencia que tienen la capacidad de inducir una respuesta de consolidación celular.

El uso de injertos óseos y materiales de sustitución ósea resulta bien conocido en medicina ortopédica. Aunque las lesiones óseas se pueden regenerar sin la formación de tejido de cicatrización, las fracturas y otras lesiones 15 ortopédicas tardan mucho tiempo en curar, tiempo durante el cual el hueso no resulta apropiado para soportar carga fisiológica. Con frecuencia se requieren clavos, tornillos y mallas metálicas para sustituir las funciones mecánicas del hueso lesionado. No obstante, el metal es significativamente menos ligero que el hueso. El uso de implantes metálicos puede tener como resultado una menor densidad ósea alrededor del punto del implante debido a la protección frente a la tensión. Además, los implantes metálicos son permanentes y no aptos para participar en la 20 remodelación fisiológica.

Tras el implante, las propias capacidades de remodelación ósea del hospedador permiten que ciertos injertos óseos y materiales de sustitución ósea experimenten remodelación para dar lugar a hueso endógeno que, en la mayoría de los casos, resulta indistinguible del propio hueso del hospedador. En general, es una limitación del hueso de aloinjerto que los aloinjertos grandes no experimentan remodelación de forma completa, y puede quedar hueso de 25 aloinjerto residual en el punto del injerto durante muchos años o de manera indefinida, que potencialmente actúa como un agente de aumento de tensión y un posible punto de fractura. El uso de injertos óseos además se encuentra limitado por la disponibilidad del tejido con la forma y tamaño apropiados, así como también por la resistencia mecánica deseada y la tasa de degradación.

La patente de Estados Unidos Nº. 6.294.187, describe métodos para la preparación de materiales compuestos que 30 incluyen hueso alógeno para su uso en aplicaciones ortopédicas de soporte de carga. Resulta deseable aumentar la resistencia de los materiales compuestos reforzados con hueso aumentando la resistencia del material de matriz al tiempo que se conservan las propiedades aptas para resorción de la matriz. Además, existe una necesidad de nuevos polímeros reabsorbibles capaces de interactuar de forma sinérgica con el hueso para formar un verdadero material compuesto que tenga características mecánicas tanto de hueso como de polímero. También existe la 35 necesidad de desarrollar polímeros reabsorbibles para la producción de materiales compuestos de hueso/polímero en los cuales el propio polímero tenga propiedades osteopromotoras y osteopermisivas y contribuya a la osteointegración y remodelación del material compuesto. También resulta deseable desarrollar implantes que no susciten respuestas inmunes en el paciente. También es necesario proporcionar injertos compuestos de forma y tamaño apropiados que maximicen la utilidad del tejido de injerto. 40

El documento US 4.447.604A divulga composiciones de poliuretano y poli (urea) uretano utilizadas como agentes de encolado, para el relleno de cavidades o espacios en huesos humanos o de otros animales, que se introducen en forma líquida y se conforman in situ para crear un elastómero de poliuretano o poli (urea) uretano. También se divulga el uso de las composiciones en la práctica de cirugía en humanos y otros animales.

El documento US 4.645.503A divulga un material de implante óseo moldeable que contiene entre aproximadamente 45 65%-95% de partículas de material de relleno duro y un aglutinante formado por entre aproximadamente 35 %-5% de un polímero termoplástico, biodegradable y biocompatible que tiene propiedades de flujo fluido a 60 ºC o menos. Se divulga poli (ácido láctico) que tiene un peso molecular entre aproximadamente 400 y 5.000 dalton como aglutinante preferido, y un material de relleno duro preferido es hidroxiapatita.

El documento WO 86/00533A1 divulga un artículo de implante para el tratamiento en cirugía de reconstrucción del 50 daño causado sobre material óseo, comprendiendo dicho artículo un material compuesto de un material fibroso que puede o no ser biodegradable y se incorpora en una matriz porosa de un material polimérico orgánico bio-degradable.

Compendio de la invención En un aspecto, la invención es un material compuesto de poliuretano biodegradable. El material compuesto 55 comprende una matriz de poliuretano y un refuerzo intercalado en la matriz. La matriz de poliuretano se forma por medio de reacción de un poliisocianato (por ejemplo, diisocianato de lisina, diisocianato de tolueno, diisocianato de arginina, diisocianato de asparagina, diisocianato de glutamina, diisocianato de hexametileno, diisocianato de hexano, diisocianato de metilen bis-p-fenilo, poliisocianatos de isocianurato, diisocianato de 1, 4-butano, poliisocianato de uretdiona, o poliisocianatos alifáticos, alicíclicos o aromáticos) con una biomolécula hidroxilada (por ejemplo, fosfolípidos, ácido graso, colesterol, polisacáridos, almidón o una combinación de forma modificada de cualquiera de los anteriores) para formar un polímero de poliuretano biodegradable, en el que el polímero 5 biodegradable experimenta reticulación, al tiempo que el refuerzo comprende hueso o un sustitutivo de hueso (por ejemplo, carbonato de calcio, sulfato de calcio, fosfosilicato de calcio, fosfato de sodio, aluminato de calcio, fosfato de calcio, carbonato de calcio, hidroxiapatita, hueso desmineralizado o combinaciones o formas modificadas de cualesquiera de estos) . El material compuesto de poliuretano comprende además policaprolactona. El poliisocianato puede ser un diisocianato. La biomolécula es lecitina. El material compuesto puede comprender otros materiales, 10 tales como una biomolécula, un agente bioactivo, o una molécula pequeña (por ejemplo, lecitinas, factores de crecimiento, inmunosupresores, o agentes de quimio-atracción) . El refuerzo puede estar presente en cantidades de al menos 10, 30, 50 o 70 por ciento en peso. El material compuesto puede tener una resistencia frente a la compresión en húmedo mayor que la del poliuretano solo, o puede tener una resistencia frente a la compresión en húmedo de al menos 3 MPa, 10 MPa, 50 MPa, 75 MPa o 100 MPa. El material compuesto puede ser capaz de 15 soportar al menos 105 ciclos de fatiga a 3 MPa cuando está húmedo, o 106 ciclos de fatiga a 25 MPa cuando está húmedo. La tasa de deformación permanente por fatiga puede ser menor que 15% en 24 horas a 3 MPa cuando está húmedo, o menor de 10% en 24 horas a 25 MPa cuando está húmedo. El poliuretano se puede degradar a una tasa suficiente para permitir la generación de nuevo tejido en un punto de implante in vivo. La tasa de degradación puede ser de 5%, 10% o 25% del peso del material compuesto original al mes in vivo. La resistencia de resolución 20 máxima en cizalladura, compresión o tensión puede ser de al menos 3 MPa.

Se divulga un poliuretano biodegradable. El poliuretano se forma por medio de reacción de un poliisocianato (por ejemplo, diisocianato de lisina, diisocianato de tolueno, diisocianato de arginina, diisocianato de asparagina, diisocianato de glutamina, diisocianato de hexametileno, diisocianato de hexano, diisocianato de metilen bis-p-fenilo, poliisocianatos de isocianurato, diisocianato de 1, 4-butano, poliisocianato de uretdiona o poliisocianatos alifáticos, 25 alicíclicos o aromáticos) con una mezcla de biomoléculas hidroxiladas. La mezcla de biomoléculas hidroxiladas incluye polisacáridos y lípidos o fosfolípidos, y puede incluir lecitina. El poliuretano experimenta reticulación. El poliisocianato puede ser un diisocianato. El poliuretano puede comprender otros materiales, tales como una biomolécula, agente bioactivo, o molécula pequeña (por ejemplo, lecitinas, factores... [Seguir leyendo]

1. Un material compuesto de poliuretano biodegradable, que comprende:

una matriz de poliuretano formada por medio de reacción de un poliisocianato con una biomolécula hidroxilada para formar un polímero de poliuretano biodegradable, en el que el polímero de poliuretano biodegradable está reticulado; y 5

un refuerzo intercalado en la matriz, en el que el refuerzo comprende un material seleccionado entre el grupo que consiste en hueso y sustitutivos óseos, en el que el material compuesto de poliuretano además comprende policaprolactona.

2. El material compuesto de poliuretano de la reivindicación 1, en el que el poliisocianato es un diisocianato.

3. El material compuesto de poliuretano de la reivindicación 1, en el que el poliisocianato está seleccionado entre el 10 grupo que consiste en diisocianato de lisina, diisocianato de tolueno, diisocianato de arginina, diisocianato de asparagina, diisocianato de glutamina, diisocianato de hexametileno, diisocianato de hexano, diisocianato de metilen bis-fenilo, poliisocianatos de isocianurato, diisocianato de 1, 4-butano, poliisocianato de uretdiona y poliisocianatos alifáticos, alicíclicos y aromáticos.

4. El material compuesto de poliuretano de la reivindicación 1, en el que la biomolécula es lecitina. 15

5. El material compuesto de poliuretano de la reivindicación 1, que además comprende una o más sustancias seleccionadas entre una biomolécula, un agente bioactivo y una molécula pequeña;

en el que, opcionalmente, la sustancia está seleccionada entre el grupo que consiste en lecitinas, factores de crecimiento, inmunosupresores y agentes de quimio-atracción.

6. El material compuesto de poliuretano de la reivindicación 1, que comprende al menos 10 % en peso del refuerzo; 20 que comprende opcionalmente al menos 30 por ciento en peso del refuerzo;

que comprende opcionalmente de manera adicional al menos 50 por ciento en peso del refuerzo;

que comprende de manera todavía más opcional al menos 70 por ciento en peso del refuerzo.

7. El material compuesto de poliuretano de la reivindicación 1, en el que el material compuesto de poliuretano tiene una resistencia de compresión en húmedo que supera la resistencia de compresión en húmedo del poliuretano solo; 25

en el que, opcionalmente el material compuesto de poliuretano tiene una resistencia de compresión en húmedo de al menos 3 MPa;

en el que, opcionalmente el material compuesto de poliuretano tiene una resistencia de compresión en húmedo de al menos 10 MPa;

en el que, opcionalmente el material compuesto de poliuretano tiene una resistencia de compresión en húmedo de al 30 menos 50 MPa;

en el que, opcionalmente el material compuesto de poliuretano tiene una resistencia de compresión en húmedo de al menos 75 MPa;

en el que, opcionalmente el material compuesto de poliuretano tiene una resistencia de compresión en húmedo de al menos 100 MPa. 35

8. El material compuesto de poliuretano de la reivindicación 1, en el que el material compuesto no falla cuando se somete a al menos105 ciclos de fatiga a 3 MPa cuando está húmedo;

en el que, de manera opcional, el material compuesto de poliuretano no falla cuando se somete a 106 ciclos de fatiga a 25 MPa cuando está húmedo.

9. El material compuesto de poliuretano de la reivindicación 1, en el que el poliuretano tiene una tasa de deformación 40 permanente por fatiga de 15% en 24 horas a 3 MPa cuando está húmedo;

en el que, opcionalmente, el poliuretano tiene una tasa de deformación permanente por fatiga menor que 10 % en 24 horas a 25 MPa cuando está húmedo.

10. El material compuesto de poliuretano de la reivindicación 1, en el que el poliuretano tiene una resistencia frente a la cizalladura de resolución máxima de al menos 3 MPa. 45

11. El material compuesto de poliuretano de la reivindicación 1, en el que el poliuretano tiene una resistencia de compresión de resolución máxima de al menos 3 MPa.

12. El material compuesto de poliuretano de la reivindicación 1, en el que el poliuretano tiene una resistencia de tracción de resolución máxima de al menos 3 MPa.

13. Un método de preparación de un material compuesto de poliuretano, que comprende:

hacer reaccionar un poliisocianato con una biomolécula hidroxilada y un refuerzo para formar una matriz polimérica de poliuretano biodegradable que tiene partículas de refuerzo intercaladas en la misma, en la que el refuerzo 5 comprende un material seleccionado entre el grupo que consiste en hueso y sustitutivos óseos, en el que el material compuesto de poliuretano comprende policaprolactona.

14. El material compuesto de poliuretano de la reivindicación 1 o el método de la reivindicación 13, en el que el refuerzo comprende un material seleccionado entre el grupo que consiste en carbonato de calcio, sulfato de calcio, fosfosilicato de calcio, fosfato de sodio, aluminato de calcio, fosfato de calcio, carbonato de calcio, hidroxiapatita, un 10 hueso desmineralizado, hueso mineralizado y sus combinaciones.

15. El método de la reivindicación 13, que además comprende añadir una sustancia seleccionada entre un agente bioactivo, una biomolécula y un material de molécula pequeña al material compuesto;

en el que, opcionalmente, la sustancia está seleccionada entre el grupo que consiste en lecitinas, factores de crecimiento, inmunosupresores y agentes de quimio-atracción. 15

16. El método de la reivindicación 13, en el que la reacción además comprende añadir un expansor de cadena.

17. El método de la reivindicación 13, en el que la reacción comprende:

hacer reaccionar el poliisocianato y la biomolécula para formar un prepolímero; mezclar el prepolímero con el refuerzo para formar un material pre-compuesto; y hacer reaccionar el material pre-compuesto para formar el material compuesto de poliuretano. 20

en el que, opcionalmente, la reacción del material pre-compuesto comprende reticular el prepolímero.

18. El método de la reivindicación 13, en el que la reacción comprende la reacción durante un período de tiempo de un minuto a cuatro horas.

19. El método de la reivindicación 13, en el que la reacción comprender exponer el poliisocianato y la biomolécula a un catalizador; 25

en el que, opcionalmente, el catalizador comprende un material seleccionado entre el grupo que consiste en bases suaves, bases fuertes, hidróxido de sodio, acetato de sodio, estaño y trietilen diamino 1, 4 diazo (2, 2, 2) biciclooctano.