Procedimiento y uso para aumentar la eficacia de composiciones antiadhesivas para controlar la inflamación y el dolor.

Una cantidad eficaz de al menos un polímero no iónico antiadhesivo farmacéuticamente aceptable,

en la que el polímero no iónico antiadhesivo es PEG, y al menos una sal de magnesio, donde la al menos una sal de magnesio se selecciona entre el grupo que consiste en sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, gluconato de magnesio, ATP magnesio, y cualquiera de sus combinaciones, para su uso en una composición administrable por vía parenteral para controlar la inflamación en un sitio de lesión y reducir el dolor; su uso comprende administrar parenteralmente la composición al sitio de la lesión.

Procedimiento y uso para aumentar la eficacia de composiciones antiadhesivas para controlar la inflamación y el dolor

Campo de la invención

La presente invención se refiere a aumentar la eficacia de las composiciones antiadhesivas mediante la administración parental de composiciones que contienen polímeros antiadhesivos y sales de magnesio. Más particularmente, la inflamación local en el sitio de la lesión es controlada y el dolor es reducido en las lesiones posteriores a la cirugía.

Antecedente de la invención

El dolor, en general, está asociado con una miríada de dolencias médicas, y afecta a millones de estadounidenses. Como ha notificado la Fundación Americana para el Dolor, aproximadamente 5 millones de estadounidenses padecen dolor crónico incluyendo un 2% de individuos con una edad de 6 años y más que están afectados por trastornos en las articulaciones, tales como artritis. Además, casi 25 millones de estadounidenses experimentan dolor agudo y lesiones o procedimientos quirúrgicos cada año. Adicionalmente a su carga económica, el dolor tiene un tremendo efecto sobre la calidad de vida de los individuos afectados y es una de las causas más comunes de discapacidad.

Las interacciones de adhesión celular son fundamentales en una amplia gama de procesos fisiológicos, que incluyen la inflamación, la inmunidad, y la hemostasia. La adhesión celular es un proceso por el cual las células se asocian entre sí, migran hacia una diana específica o se localizan en la matriz extracelular. Entre los mecanismos fundamentales que subyacen a numerosos fenómenos biológicos, la adhesión celular es responsable de la adhesión de células hematopoyéticas a células endoteliales y la posterior migración de dichas células hematopoyéticas hacia el exterior de los vasos sanguíneos y hacia el sitio de la lesión inflamatoria. De este modo, la adhesión celular juega un papel en numerosas patologías tales como, por ejemplo, inflamación y reacciones inmunes en mamíferos. En el síndrome postlaminectomía, la adhesión celular complica las cirugías de revisión y sería beneficioso un procedimiento eficaz para disminuir la incidencia y tenacidad adhesivas. Particularmente, sería beneficioso un procedimiento que implicara una fórmula que redujera la tenacidad del dolor.

Las investigaciones en la base molecular de la adhesión celular han revelado que diversas macromoléculas de la superficie celular conocidas colectivamente como moléculas de adhesión celular o interacciones intercelulares y célula-matriz mediadas por receptores. Por ejemplo, las proteínas de la superfamilia denominada "integrinas" son mediadores clave en las interacciones adhesivas entre células hematopoyéticas y su microambiente. M. E. Hemler, "VLA Proteins in the Integrin Family: Structures, Functions, and Their Role on Leukocytes", Ann. Rev. Immunol., 8, p. 365 (199).

La integrina alfa 4 beta 1, conocida también como antígeno de activación-4 muy tardío ("VLA-4) o CD49d/CD29, es un receptor de la superficie celular de leucocitos que participa en una amplia variedad de interacciones adhesivas intercelulares y célula-matriz. M. E. Hemler, Ann. Rev. Immunol., 8, p. 365 (199). Sirve como receptor de la proteína de la superficie celular endotelial inducible por citoquina, molécula-1 de adhesión celular vascular ("VCAM-1), así como para la fibronectina de la proteína de la matriz extracelular ("FN"). Ruegg, y col., J. Cell Biol., 177, p. 179 (1991); Wayner, y col., J. Cell Biol., 15, p. 1873 (1987); Kramerycol., J. Biol. Chem., 264, p. 4684 (1989); Gehlsen, y col., Science, 24, p. 1228 (1988). Anticuerpos monoclonales dirigidos contra VLA4 han mostrado inhibir las interacciones adhesivas dependientes de VLA-4 in vitro e in vivo. Ferguson, y col., Proc. Nati. Acad. Sci., 88, p. 872 (1991); Ferguson, y col., J. Immunol., 15, p. 1172 (1993). Los resultados de los experimentos in vivo sugieren que la inhibición de la adhesión celular dependiente de VLA-4 evitaría, inhibiría o alteraría algunas patologías inflamatorias y autoinmunes. R. L. Lobb, y col., J. Clin. Invest., 94, pp. 1722-28 (1994). Véase también Kabanov, y col., patente de los Estados Unidos N2 6.656.459, por ejemplo, titulada Compositions of Non-lonic Block Copolymers to Treat Autoimmune and Inflammatory Diseases, And To Reduce Graft/lmplantation, and Methods of Use Thereof concedido el 3 de diciembre de 23.

Se minimizó la adhesión celular en tejidos mediante el uso de polietilenglicol (PEG) para formar una barrera estérica entre tejidos. Véanse los documentos W99122 concedido el 4 de marzo de 1999 y WO993481 concedido el 28 de enero, 1999. La reticulación de PEG y los poliácidos para formar geles en la inhibición de la adhesión celular se describe en la patente de los Estados Unidos N2 6.869.938 de Schwartz y col., Compositions of Polyacids and Polyethers and Methods for Their Use In Reducing Adhesions, concedida el 22 de marzo de 25. Los geles de ácido hialurónico reticulados que inhiben la adhesión celular se describen en la patente de los Estados Unidos N2 6.63.167 de Zhang y col., Hyaluronic Acid Anti-Adhesion Barrier, concedida el 7 de octubre de 23.

Las composiciones de ácido hialurónico que contienen fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y un exceso de sales metálicas divalentes orgánicas incluyendo magnesio se usaron para la prevención de la adhesión y la inflamación. Se encontró que dichas composiciones tenían tiempos de residencia aumentados en entornos biológicos y en estudios animales in vivo de formación de adhesión reducida. Véase la patente de los Estados Unidos N2 6.37.331 de Shalaby y col., Compositions For Prevention Of Inflammation And Adhesión Formation Uses

Thereof, concedida el 1 de marzo de 2.

Se ha encontrado que magnesio actúa como un bloqueante de las células nerviosas. Los receptores del N-metil-D- aspartato (NMDAR) que activan la sensibilización neural. De esta manera, se redujo el dolor neuropático y su inflamación resultante. Véase M. Jones, "Chronic Neuropathic Pain: Pharmacological In The New Millennium", International J. Pharmaceutical Compounding, Ene- Feb 2.

El documento US2574495 se refiere a procedimientos mejorados para preparar y usar composiciones bioadhesivas, bioresorbibles, y antiadhesión preparadas de complejos inter-macromoleculares de polisacáridos, poliéteres, poliácidos, óxidos de polialquileno, cationes y/o policationes multivalentes, que contienen carboxilo. Los polímeros se asocian entre sí y secan a continuación tanto en membranas o esponjas o bien se usan como fluidos o microesferas. Las composiciones bioresorbibles, bioadhesivas y antiadhesión son útiles en cirugía para evitar la formación y reformación de adhesiones postquirúrgicas. Las composiciones se diseñan para su descomposición in vivo, y de esta manera para eliminarse del cuerpo. Las membranas se insertan durante la cirugía tanto secas, como, opcionalmente, tras acondicionamiento en disoluciones acuosas. Las propiedades antiadhesivas, bioadhesivas, biorresortivas, antitrombogénicas y físicas de dichas membranas y geles pueden variarse según se necesite ajustando cuidadosamente el pH y/o el contenido catiónico de las disoluciones para colar el polímero, la composición poliácida, la composición de óxido de polialquileno, o acondicionamiento de las membranas antes de su uso quirúrgico. Se pueden preparar membranas multicapas y usarse para proporcionar control adicional sobre las propiedades físicas y biológicas de las membranas antiadhesivas. Se pueden usar simultáneamente membranas y geles. Se pueden usar también las composiciones antiadhesivas para lubricar tejidos y/u otros instrumentos médicos, y/o administrar fármacos al sitio quirúrgico y liberarlos a continuación localmente.

El documento US637331 se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden ácido hialurónico, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, y al menos una sal orgánica de al menos un metal divalente, y se describen procedimientos para utilizar estas composiciones en la inhibición de la inflamación y la formación de adhesiones. Las sales orgánicas preferidas de metales divalentes incluyen acetato de magnesio, acetato de cinc, gluconato de calcio y gluconato ferroso. Un fármaco antiinflamatorio no esteroideo preferido es ciclosporina A.

Dado lo anterior, se necesitan procedimientos útiles para aumentar la eficacia de la inhibición, alteración, o prevención de la adhesión celular y las patologías mediadas por adhesión según sea necesario. Por ejemplo, la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades inflamatorias y autoinmunes, y la reducción del dolor según sea necesario, particularmente después de la cirugía.

Sumario de la invención

La presente... [Seguir leyendo]

1. Una cantidad eficaz de al menos un polímero no iónico antiadhesivo farmacéuticamente aceptable, en la que el polímero no iónico antiadhesivo es PEG, y al menos una sal de magnesio, donde la al menos una sal de magnesio se selecciona entre el grupo que consiste en sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, gluconato de magnesio, ATP magnesio, y cualquiera de sus combinaciones, para su uso en una composición administrable por vía parenteral para controlar la inflamación en un sitio de lesión y reducir el dolor; su uso comprende administrar parenteralmente la composición al sitio de la lesión.

2. El al menos un polímero no iónico y la al menos una sal de magnesio para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el polímero no iónico antiadhesivo se administra próximo en el tiempo tras la creación de la lesión.

3. El al menos un polímero no iónico y la al menos una sal de magnesio para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que una cirugía es una creación de la lesión.

4. El al menos un polímero no iónico y la al menos una sal de magnesio para su uso de acuerdo con la reivindicación 3 en el que la cirugía se selecciona entre el grupo que consiste en cirugía ortopédica, neurocirugía, inserción de un dispositivo médico, cirugía de trasplante de órganos, y cirugía vascular.

5. El al menos un polímero no iónico y la al menos una sal de magnesio para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el polímero no iónico antiadhesivo es PEG seleccionado entre el grupo que consiste en PEG 2, PEG 3, PEG 4, PEG 6, y PEG 8, y sus mezclas.

6. El al menos un polímero no iónico y la al menos una sal de magnesio para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la al menos una sal de magnesio forma un complejo con grupos oxígeno del polímero no iónico antiadhesivo.

7. El al menos un polímero no iónico y la al menos una sal de magnesio para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la composición comprende además una cantidad eficaz de al menos un agente seleccionado entre el grupo que consiste en agentes analgésicos, agentes antiinflamatorios e inmunosupresores.

8. El al menos un polímero no iónico y la al menos una sal de magnesio para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 en el que el al menos un agente analgésico se selecciona entre el grupo que consiste en AINE y un salicilato.

9. El al menos un polímero no iónico y la al menos una sal de magnesio para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 en el que el al menos un agente antiinflamatorio se selecciona entre el grupo que consiste en un corticoesteroide y un antiinflamatorio biofarmacéutico.

1. El al menos un polímero no iónico y la al menos una sal de magnesio para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 en el que el al menos un inmunosupresor se selecciona entre el grupo que consiste en Abetimus de Sodio, Inmunoglobulinas Antilinfocíticas, Azatioprina, Basiliximab, Brequinar de Sodio, Ciclosporina, Daclizumab, Everolimus, Gavilimomab, Clorhidrato de gusperimus, Inolimomab, Mizoribina, Muromonab-CD3, Micofenolato, Repertaxin 1 -Usina, Sirolimus y Tacrolimus.

11. Un kit para su uso en el control de la inflamación y el dolor en un sitio de lesión comprendido por:

una composición que comprende una cantidad eficaz de al menos un polímero no iónico antiadhesivo farmacéuticamente aceptable, donde el polímero no iónico antiadhesivo es PEG, y al menos una sal de magnesio, en la que la al menos una sal de magnesio se selecciona entre el grupo que consiste en sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, gluconato de magnesio, ATP de magnesio, y cualquiera de sus combinaciones, e

instrucciones asociadas con el anterior que indican la administración parenteral de la composición en el sitio para la eficacia aumentada de las propiedades antiadhesivas.

12. El kit para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la composición comprende además una cantidad eficaz de al menos un agente seleccionado entre el grupo que consiste en agentes analgésicos, agentes antiinflamatorios e inmunosupresores.

13. El kit para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el polímero no iónico antiadhesivo es PEG seleccionado entre el grupo que consiste en PEG 2, PEG 3, PEG 4, PEG 6, y PEG 8, y sus mezclas.

14. El kit para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que al menos la una sal de magnesio forma un complejo con grupos oxígeno del polímero no iónico antiadhesivo.

15. El kit para su uso de acuerdo con la reivindicación 11 en el que el al menos un agente analgésico se selecciona entre el grupo que consiste en NSAID y un salicilato; o en el que el al menos un agente antiinflamatorio se selecciona entre el grupo que consiste en un corticoesteroide y un antiinflamatorio biofarmacéutico; o en el que el al menos un inmunosupresor se selecciona entre el grupo que consiste en Abetimus de Sodio, Inmunoglobulinas Antilinfocíticas, Azatioprina, Basiliximab, Brequinar de Sodio, Ciclosporina, Daclizumab, Everolimus, Gavilimomab,

Clorhidrato de gusperimus, Inolimomab, Mizoribina, Muromonab-CD3, Micofenolato, Repertaxin 1-Usina, Sirolimus y Tacrolimus.

16. El al menos un polímero no iónico y la al menos una sal de magnesio para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 11, en el que el PEG tiene una concentración de hasta un 3% en peso por

volumen.

17. El al menos un polímero no iónico y la al menos una sal de magnesio para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 11, en el que la lesión es una lesión neuronal.

18. El al menos un polímero no iónico y la al menos una sal de magnesio para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 11, en el que la lesión es una lesión del cerebro.

19. El al menos un polímero no iónico y la al menos una sal de magnesio para su uso de acuerdo con la

reivindicación 1 u 11, en el que la lesión es una lesión de la espina dorsal.