Pirazolilaminopiridinas como inhibidores de FAK.

2-([5-Cloro-2-{[3-metil-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-N-(metiloxi)benzamida,

que es un compuesto de fórmula (Ia)**Fórmula**

o una sal del mismo.

Pirazolilaminopiridinas como inhibidores de FAK Campo de la invención

Esta invención se refiere a una pirazolilaminopiridina que inhibe la quinasa de adhesión focal (FAK), asi como composiciones de las mismas. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas incluyendo, pero sin limitación, cánceres.

Antecedentes de la invención

Las tirosina quinasas desempeñan un papel importante en la regulación de muchos procesos celulares, incluyendo proliferación celular, supervivencia celular y migración celular. Se sabe que ciertas tirosina quinasas se activan por mutación o se expresan de forma normal en muchos cánceres humanos. Por ejemplo, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) se encuentra mutado y/o sobreexpresado en cánceres de mama, pulmón, cerebro, células escamosas, gástrico y otros cánceres humanos. Se ha demostrado que los inhibidores selectivos de la actividad tirosina quinasa de EGFR son de valor clínico en el tratamiento de cánceres con EGFR mutado y/o sobreexpresado. Por lo tanto, los inhibidores selectivos de tirosina quinasas particulares son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como cánceres.

La FAK (codificada por el gen PTK2) es una tirosina quinasa no receptora que integra señales de integrinas y receptores de factores de crecimiento. Se ha descrito que la FAK desempeña un papel en la regulación de supervivencia, crecimiento, adhesión, migración e invasión celular (McLean et al 25, Nat Rev Cáncer 5: 55-515). Además, la FAK se regula y activa por fosforilación en múltiples restos de tirosina. La sobreexpresión de ARNm y/o proteína FAK se ha documentado en muchos tumores sólidos humanos incluyendo, pero sin limitación, cánceres de mama, colon, glándula tiroides, pulmón, ovario y próstata; pero también se incluyen cánceres de origen hematológico incluyendo, pero sin limitación, leucemia tal como leucemia mieloide aguda (AML). (Owens et al. 1995, Cáncer Research 55: 2752-2755; Agochiya et al. 1999, Oncogene 18: 5646-5653; Gabarro-Niecko et al. 23, Cáncer Metástasis Rev. 22: 359-374; Recher et al. 24, Cáncer Research 64: 3191-3197, Zhao y Guan, 28:35-49, 29, Cáncer Metástasis Rev.). Más significativamente, existen pruebas de que la FAK fosforilada está aumentada en tejidos tumorales en comparación con tejidos normales (Grisaru-Granovsky et al. 25, int. J. Cáncer 113: 372- 378) y podría representar un marcador de pronóstico de metástasis. La actividad de la FAK está claramente implicada en el cáncer humano avanzado y metastásico (Zhao y Guan, 28: 35-49, 29, Cáncer Metástasis Rev.).

Se ha demostrado que la eliminación de la FAK por ARNi o la expresión de una FAK dominante negativa induce una pérdida de adhesión y muerte celular en líneas celulares de mama y melanoma humanas, y aumenta la apoptosis mediada por docetaxel en células de cáncer de ovario (Beviglia et al 23, Biochem J. 373: 21-21, Smith et al 25, Melanoma Res. 15: 357-362, Halder et al 25, Clin. Cáncer Res. 11: 8829-8836). Sin embargo, se descubrió que la inhibición de la FAK en fibroblastos humanos normales o en células mamarias inmortalizadas (MCF1A) no causaba pérdida de unión o apoptosis (Xu et al. 1996 Cell Growth and Diff 7: 413-418). También se ha demostrado que la inhibición de la FAK por expresión dominante negativa reduce el desarrollo tumoral y elimina la metástasis pulmonar de células de adenocarcinoma mamario en un modelo singénico de rata (van Nimwegen et al 25, Cáncer Res. 65: 4698-476). De forma similar, la inhibición de la FAK por ARNsh inhibía la metástasis pulmonar y reducía la letalidad en 4% en un modelo singénico de ratón (Mitra et al 26, Oncogene 25: 4429-444). En este estudio, la re-expresión transitoria de tipo silvestre, pero no de FAK sin actividad quinasa, revertía los fenotipos ARNsh. La inhibición de la FAK por expresión dominante negativa en células de carcinoma 4T1 de ratón reducía el desarrollo tumoral y la angiogénesis en ratones (Mitra et al 26, Oncogene 25: 5969-5984). Además, la pérdida de actividad catalítica de FAK (reconstitución de células FAK -/- con FAK sin actividad quinasa) reducía el desarrollo de tumores v-Src en ratones y disminuía la angiogénesis.

Por lo tanto, existen pruebas firmes que sugieren que la inhibición de la actividad de la FAK induce apoptosis, pérdida de adhesión, inhibición del desarrollo y de la migración celular, y que dicha inhibición reduce la angiogénesis. Por consiguiente, los compuestos que inhiben la actividad de la FAK serían útiles para el tratamiento

de cánceres.

WO 28/115369 se refiere a derivados de compuestos de 2,4-diaminopiridina 5-sustituidos como inhibidores de la quinasa de adhesión focal y describe además métodos de uso de estos compuestos en el tratamiento de cáncer así como métodos de preparación de estos compuestos usando reacciones de acoplamiento.

Compendio de la invención

Se describen compuestos de fórmula (I):

(i)

o una sal de los mismos, donde:

R1 es halo, CF3, alquilo C1-C6, isopropenilo, (alquileno C2-C6)-cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6 o ciano;

en R2, cuando p es distinto de , cada R2 es independientemente F, Cl^ CF3, metilo, metoxi, CH2CF3, -(X)q-alquileno C1-C4-R4, -(X-alquileno Ci-C4)q-NR5-C()-R6, -(X-alquileno Ci-C4)q-(NRVSOx-R7, -(X-alquileno Ci-C4)q-Y-N(R8)2; un grupo heterocicloalquil de 5 a 6 miembros-(R9)q o un grupo heteroaril de 5 a 6 miembros-(R1)r;

R3 es independientemente H, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquileno Ci-C6-R4, O-alquileno Ci-C6- R4, o, los grupos R3, junto con Z, forman un anillo cíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con metilo, alquileno Ci-C4-R4 o cicloalquilo C3-C6;

R4 es H, -(Q)q-N(R8)2, OH, SH, alcoxi C1-C6, tioalquilo C1-C6 o un grupo heterocicloalquil de 5 a 6 miembros-(R9)q;

R5 es H o alquilo C1-C6;

R6 es H, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C6, N(R8)2 o un grupo heteroaril de 5 a 6 miembros-(R1)r;

R7 es alquilo Ci-C6, fenil-(R9)q o heteroaril de 5 a 6 miembros-(R1)r

R8 es independientemente H, alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6 o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros;

R9 es H, alquilo C1-C6, alcoxi Ci-C6, -(Q)q-N(R8)2, -Q-alquilo Ci-C6, -alquil C1-C6-R4 o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros;

R1 es H, alquilo Ci-Ce, alcoxi Ci-Ce o -Q-alquilo C2-C6;

R11 es alquilo CrC6, CF3, -CH2CF3, -(Q)q-alquileno Ci-C4-R4, -Q-N(R8)2, fenil-(R5)s, un grupo heterocicloalquil de 5 a 6 m¡embros-(R9)q o un grupo heteroaril de 5 a 6 miembros-(R1)r;

R12 es H, alquilo Ci-Ce, F, Cl, CF3,OH, CN, nitro, COOH, -COO-alquilo Ci-C6, -Y-N(R8)2, cicloalquil C3-C6-R14, -(X)q- alquileno C1-C6-R4, -(X-alquileno Ci-C6)q-NR5-C()-R6, -(X-alquileno Ci-C6)q-(NR5)q-SOx-R7, -(X-alquileno Ci-C6)q-Y- N(R8)2, heterocicloalquil-(R9)q, heteroaril-(R1)r o fenil-(R1á)s;

R13 es H, F, Cl, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6; o R12 y R13, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un grupo carbocicloalquilo o heterocicloalquilo condensado de 5 ó 6 miembros;

R14 es independientemente H, alquilo C1-C6, -NR5-S2-R7 -Y-N(R8)2 o -(X)q-alquileno C1-C6-R4;

R15 es independientemente F, Cl, CF3, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3;

p es , 1,2 ó 3;

q es ó 1;

r es , 1 ó 2;

s es , 1,2 ó 3;

x es 1 ó 2;

Q es -C(O)-, -S(O)- o -SO2-;

X es NR5, O, S, -S(O)- o -S2-;

Y es un enlace, SO2 o C(O); y

Z es N o CR5

La presente invención se refiere a 2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1 -(1-metiletil)-1 /-/-pirazol-5-il]am¡no}-4-piridinil)amino]-A/- (metiloxi)benzamida, que es un compuesto de fórmula

o una sal del mismo.

En una realización más, la presente invención se refiere a una composición que comprende 2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1- (1-metiletil)-1/-/-pirazol-5-il]amino}-4-piridinil)amino]-/\/-(metiloxi)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En una realización más, la presente invención se refiere a 2-[(5-cloro-2-{[3-metil-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-5-il]amino}- 4-piridinil)amino]-/\/-(metiloxi)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en tratamiento de cáncer.

Descripción detallada de la invención

Como se usa en la presente memoria, "halo" se refiere a flúor, cloro o bromo.

"Alquilo Ci-C6" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado incluyendo metilo, etilo, /7-propilo, isopropilo, /7-butilo, ¡sobutilo, /-butilo, n-pentilo y n-hexilo.

"Alcoxi Ci-C6" se refiere a grupos alquil... [Seguir leyendo]

1. 2-([5-Cloro-2-{[3-metil-1-(1-metiletil)-1/-/-pirazol-5-il]amino}-4-p¡r¡din¡l)amino]-A/-(metilox¡)benzamida, que es un compuesto de fórmula (la)

(la),

o una sal del mismo.

2. Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (la) que se ha definido en la reivindicación 1.

3. El compuesto de fórmula (la) que se ha definido en la reivindicación 1.

4. La sal monohidrocloruro del compuesto de fórmula (la) que se ha definido en la reivindicación 1,

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (la) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto de fórmula (la) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uso en terapia.

7. Un compuesto de fórmula (la) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uso en el tratamiento de cáncer.

8. El uso de un compuesto de fórmula (la) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de cáncer.

9. Una combinación de (a) un compuesto de fórmula (la) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y (b) al menos un agente anti-neoplásico.

1. Una combinación según la reivindicación 9, en donde el agente anti-neoplásico es un inhibidor de serina/treonina quinasas.

11. Una combinación según la reivindicación 9 o la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de cáncer.

12. El uso de una combinación según la reivindicación 9 o la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de cáncer.

13. Un compuesto para uso según la reivindicación 7, o una combinación para uso según la reivindicación 11, o un uso según la reivindicación 8 o la reivindicación 12, en donde el cánceres mesotelioma.

14. Un compuesto para uso según la reivindicación 7, o una combinación para uso según la reivindicación 11, o un uso según la reivindicación 8 o la reivindicación 12, en donde el cánceres cáncer de ovario.

15. Un compuesto para uso según la reivindicación 7, o una combinación para uso según la reivindicación 11, o un uso según la reivindicación 8 o la reivindicación 12, en donde el cánceres glioblastoma multiforme.