Péptido novedoso y uso del mismo.

Un péptido que consiste en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Péptido novedoso y uso del mismo

Campo técnico

La presente invención se refiere a un péptido novedoso que es eficaz para tratar y/o prevenir discopatía degenerativa, tratar fibrosis de órganos del cuerpo, tratar cáncer, tratar glomeruloesclerosis, o similares.

Antecedentes técnicos La discopatía degenerativa (DD) , una causa de lumbalgia crónica, es un estado patológico que está acompañado por dolor lumbar resultante del agrietamiento y rotura de un disco intervertebral debido a degeneración discal o reducción de la altura del disco en respuesta a la deshidratación del disco (particularmente en el núcleo pulposo) con el envejecimiento. El disco degenerado se caracteriza por nervio anómalo aumentado y angiogénesis, y cambios en el número y función de las células (formación de grupos, necrosis, apoptosis, etc.) . Una de las características moleculares del disco degenerado es una disminución de agrecano. La pérdida de agrecano, que desempeña un papel crucial en soportar la carga del disco, produce una caída de la presión osmótica del disco, que por tanto no es capaz ya de retener agua, lo que consecuentemente acelera la degeneración discal existente incluyendo el anillo fibroso existente, y tiene influencia significativa en otras estructuras y funciones medulares, tal como la degeneración e hipertrofia de la carilla articular y ligamento amarillo.

Como terapias actualmente disponibles para la lumbalgia crónica patológica incluyendo estas discopatías degenerativas, hay terapias médicas incluyendo terapias analgésicas, de rehabilitación con ejercicios, y similares. Desafortunadamente, estos enfoques terapéuticos padecen una recaída frecuente de la enfermedad, una necesidad para un periodo de tiempo largo y grandes esfuerzos para tratar la enfermedad concernida, y también riesgo de posibles complicaciones debido a la medicación prolongada.

Cuando no hay desenlace favorable de la enfermedad incluso después del tratamiento con tal terapia conservadora a largo plazo, el paciente recibirá inevitablemente terapia quirúrgica. Los tratamientos quirúrgicos representativos incluyen cirugía de fusión lumbar convencional que implica la eliminación completa de los tejidos discales afectados e inserción de injerto óseo en el sitio de lesión diana, y la recientemente inventada inserción de disco artificial. Sin embargo, estos métodos quirúrgicos tienen varias desventajas tal como que son relativamente caros y también el riesgo potencial de complicaciones quirúrgicas tempranas y tardías que surgen de la cirugía. Por ejemplo, la cirugía de fusión lumbar frecuentemente requiere cirugía de rehacer periódica debido a la degeneración de discos adyacentes. Un disco artificial desarrollado para reducir esta desventaja no proporciona resultados satisfactorios de estudio de seguimiento a largo plazo. Por tanto la cirugía de disco artificial no se realiza comúnmente hoy en día. Como se ha descrito anteriormente, hay una gran dificultad en tratar lumbalgia crónica debido a discopatías degenerativas. Para hacer frente a tales situaciones, como un enfoque alternativo a la terapia conservadora y terapia quirúrgica, se han intentado una variedad de terapias experimentales para alcanzar la regeneración discal al tiempo que se minimiza la degeneración del disco mismo.

En los últimos años, se han intentado varias terapias biológicas para tratar la degeneración discal, por ejemplo, un método, que aumenta la producción de proteínas de matriz importantes (por ejemplo, agrecano) , un método que disminuye el catabolismo inducido por citoquinas proinflamatorias (por ejemplo, interlequina-1 (IL-1) , factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-) ) (Ahn, SH et al., Spine 27:911-917, 2002; Burke JG et al., Spine 28:2685-2693, 2003; Kang JD et al., Spine 21:271-277, 1996; Weiler C et al., Spine 30:44-53, 2005; Igarashi T et al., Spine 25:2975-2980, 2000; Olmarker K et al., Spine 23:2538-2544, 1998; Le Maitre CL et al., Arthritis Res Ther 7:R732R745, 2005; y Seguin CA et al., Spine 30:1940-1948, 2005) .

Estos métodos terapéuticos biológicos se han realizado principalmente fuera del país. El método popular que atrae una gran cantidad de interés es la inyección directa de un factor de crecimiento óseo (proteína morfogenética ósea, BMP) en un disco o el trasplante de células de disco inyectadas con genes terapéuticos (Masuda K et al., Spine 31:742-745, 2006; Imai Y et al., Spine 32: 11971205, 2007; Zhang Y et al., Spine 33:831-838, 2008) . Sin embargo, este método es simplemente un método para alcanzar cambios físicos de una estructura de disco mediante regeneración física, que no proporciona alivio o eliminación del dolor en pacientes, y un crecimiento excesivo del disco, si hay alguno, puede producir el agravamiento de las afecciones neurológicas debido a la compresión de nervios.

Mientras tanto, se sabe que la señalización de TGF-beta1 está implicada en fibrosis, apoptosis, angiogénesis, invasión de células tumorales y metástasis, y la inhibición de la señalización de TGF-beta1 puede ser una medida factible para hacer el tratamiento de fibrosis de órganos del cuerpo, cáncer y/o glomeruloesclerosis (Prud'homme GJ, Lab Invest 87:1077-1091, 2007) .

Para este fin, hay una necesidad para el desarrollo de un material biológico nuevo que sea eficaz para la discopatía degenerativa fomentando la regeneración discal al tiempo que minimiza la degeneración del disco mismo, y sea

capaz de tratar fibrosis de órganos corporales, cáncer, glomeruloesclerosis, o similares, mediante la inhibición de la señalización TGF-beta1.

El documento US 6.277.812 se refiere a un método para inhibir TGF-ß con la ayuda de una secuencia de aminoácidos del dominio de unión a TGF-ß de un miembro de la superfamilia de decorina de proteoglicanos de mamífero que tienen proteínas centrales de aproximadamente 40 kDa.

A. G. Nerlin et al (Eur. Spine J. 2005, 14:17-26) se refiere a un estudio sobre la distribución de fibronectina y TGF-ß1 en el tejido de disco intervertebral de individuos de diferentes edades y varias evidencias histomorfológicas para la degeneración tisular.

Divulgación de la invención Problema técnico Se pretende que la siguiente invención proporcione un péptido novedoso, que sea capaz de fomentar la regeneración discal al tiempo que minimiza la degeneración del disco mismo.

Además se pretende que la presente invención proporcione una composición eficaz para tratar fibrosis de órganos del cuerpo, cáncer, o glomeruloesclerosis.

Solución técnica La presente invención proporciona un péptido que consiste en una secuencia de aminoácidos (LQVVYLH) de SEQ ID NO: 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, L, Q, V, Y, y H representan leucina (Leu) , glutamina (Gln) , valina (Val) , tirosina (Tyr) e histidina (His) , respectivamente.

Cada uno de los aminoácidos constituyentes del péptido puede estar en la forma L, la forma D y/o la forma DL, todas ellas abarcadas en los aminoácidos constituyentes del péptido de la presente invención.

Los ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable puede incluir clorhidrato, sulfato, fosfato, lactato, maleato, fumarato, oxalato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, y similares.

Además, la presente invención proporciona un uso médico de un péptido o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención. El uso médico incluye uso terapéutico y/o preventivo para discopatías degenerativas, uso terapéutico para fibrosis de órganos del cuerpo, uso terapéutico para cáncer, y uso terapéutico para glomeruloesclerosis. El tratamiento de fibrosis de órganos del cuerpo, cáncer, o glomeruloesclerosis es mediante la inhibición de la señalización del factor de crecimiento transformante-beta1 (TGF-ß1) .

TGF-ß se conoce como una citoquina muy pleotrópica que desempeña un papel importante en el control de apoptosis, angiogénesis, cicatrización, regulación inmunitaria, y biología tumoral. TGF-ß existe en tres isoformas: TGF-ß1, TGF-ß2 y TGF-ß3. Los tres TGF-ß usan el mismo receptor. El receptor de TGF-ß tiene tres componentes: tipo I (RI o ALK5) , tipo II (RII) , y tipo III (RIII o betaglicano) . TGF-ß (todas las isoformas) se une a RIII y recluta RII, que después fosforila RI para formar un complejo serina/treonina quinasa heterotetramérico. A su vez, RI fosforila Smad2 y Smad3 (Smads asociadas a receptor (R-Smads) ) , y la última forma un complejo heteromérico con Smad4, que se transloca al núcleo, se une a ADN y regula la transcripción (Prud'homme GJ, Lab Invest 87:1077-1091, 2007) .

Como se usa en el presente documento, el término "inhibición de la... [Seguir leyendo]

1. Un péptido que consiste en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5

2. Una composición para uso en tratar y prevenir discopatías degenerativas, que comprende el péptido o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1.

3. Una composición para uso en tratar y prevenir fibrosis de órganos del cuerpo, cáncer o glomeruloesclerosis, 10 que comprende el péptido o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1.

4. La composición según la reivindicación 3, en donde el tratamiento de fibrosis de órganos del cuerpo, cáncer o glomeruloesclerosis es por la inhibición de la señalización de TGF-beta1.

5. El péptido o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 para uso como medicamento.