Nuevos derivados de [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina como agonistas del receptor 2 de canabinoides.

Un compuesto de la fórmula (I)**Fórmula**

en la que:

A es alquileno,

hidroxialquileno, -CH2C(O)-, -C(O)-, -SO2- o está ausente;

R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, fenilo, halofenilo, alcoxifenilo, haloalquilfenilo, haloalcoxifenilo, cianofenilo, hidroxialcoxifenilo, alquilsulfonilfenilo, alquilsulfonilaminofenilo, (halo)(haloalquil)fenilo, (halo)(alcoxi)fenilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalcoxi, amino, heterociclilo, alquilheterociclilo, hidroxiheterociclilo, alquilheterociclilo, heteroarilo, haloheteroarilo, alquilheteroarilo, (alquil)(alquilsulfonil)heteroarilo, (halo)(alquilamino)heteroarilo, haloalquilheteroarilo, cicloalquilheteroarilo o nitro-benzo[1,2,5]oxadiazolil-aminoheteroarilo, dicho heterociclilo es un anillo carbocíclico de tres a ocho eslabones que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno o de oxígeno, y dicho heteroarilo es piridinilo, pirazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, tetrazolilo, triazolilo u oxipiridinilo;

R2 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, haloalcoxi, alcoxi o alquilamino;

R3 es halógeno o -NR4R5;

uno de R4 y R5 es hidrógeno o alquilo y el otro es alquilo o cicloalquilo;

o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo o heterociclilo sustituido, dicho heterociclilo es morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptilo, azetidinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, dioxotiomorfolinilo, oxazepanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octilo, 6-oxa-1-azaespiro- [3.3]heptilo, 2-oxa-5-aza-espiro[3.4]-octilo, isoxazolidinilo, aziridinilo o dioxoisotiazolidinilo y dicho heterociclilo sustituido es un heterociclilo sustituido de una a cuatro veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo, carboxilo, alcoxialquilo, ciano y alquilcarbonilamino; o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

Nuevos derivados de [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina como agonistas del receptor 2 de canabinoides

La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para la terapia y/o la profilaxis de un mamífero y en particular a compuestos que son agonistas preferentes del receptor de canabinoides 2. El compuesto de la fórmula (I) es útil en particular para el tratamiento o profilaxis p.ej. del dolor, aterosclerosis, degeneración macular propia de la vejez, retinopatía diabética, glaucoma, diabetes mellitus, inflamación, enfermedad del intestino inflamatorio, lesión de isquemia-reperfusión, fallo hepático agudo, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistémica, rechazo agudo de injerto ajeno, nefropatía crónica de injerto ajeno, nefropatía diabética, glomerulonefropatía, cardiomiopatía, fallo cardíaco, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, esclerosis sistémica, lesión térmica, quemaduras, cicatrices hipertróficas, queloides, gingivitis con pirexia, cirrosis hepática o tumores, regulación de la masa ósea, neurodegeneración, apoplejía, ataque isquémico transitorio o uveítis.

La invención se refiere en particular a un compuesto de la fórmula (I)

en la que:

A es alquileno, hidroxialquileno, -Ch^CjO)-, -C(O)-, -SO2- o está ausente;

R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, fenilo, halofenilo, alcoxifenilo, haloalquilfenilo, haloalcoxifenilo, cianofenilo, hidroxialcoxifenilo, alquilsulfonilfenilo, alquilsulfonilaminofenilo, (halo)(haloalquil)- fenilo, (halo)(alcoxi)fenilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalcoxi, amino, heterociclilo, alquilheterociclilo, hidroxiheterociclilo, alquilheterociclilo, heteroarilo, haloheteroarilo, alquilheteroarilo, (alquil)(alquilsulfonil)- heteroarilo, (halo)(alquilamino)heteroarilo, haloalquilheteroarilo, cicloalquilheteroarilo o nitrobenzo[1,2,5]- oxadiazolilaminoheteroarilo, dicho heterociclilo es un anillo carbocícllco de tres a ocho eslabones que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno o de oxígeno, y dicho heteroarilo es piridinilo, pirazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, tetrazolilo, triazolilo u oxipiridinilo;

R2 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, haloalcoxi, alcoxi o alquilamino;

R3 es halógeno o -NR4R5;

uno de R4 y R5 es hidrógeno o alquilo y el otro es alquilo o cicloalquilo;

o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo o heterociclilo sustituido, dicho heterociclilo es morfollnilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptllo, azetldlnllo, tiazolldlnllo, tlomorfollnilo, dioxotiomorfolinilo, oxazepanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octllo, 6-oxa-1- azaesplro[3.3]heptllo, 2-oxa-5-aza-espiro[3.4]octilo, isoxazolidinilo, azlrldlnllo o dloxolsotlazolldlnllo y dicho heterociclilo sustituido es un heterociclilo sustituido de una a cuatro veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo, carboxllo, alcoxialquilo, ciano y alquilcarbonllamlno;

o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los receptores de canabinoides son un grupo de receptores de membrana celular que pertenecen al grupo más amplio de los receptores asociados a la proteína G. Actualmente se conocen dos subtipos, denominados receptor de canabinoides 1 (CB1) y receptor de canabinoides 2 (CB2). El receptor CB1 se expresa principalmente en el sistema nervioso central (es decir, amígdala cerebelosa, hipocampo) y en menor grado en la periferia. El CB2, que está codificado por el gen CNR2, se expresa principalmente en la periferia, en células del sistema Inmune, por ejemplo en macrófagos y células T (Ashton, J.C. y col., Curr. Neuropharmacol. 5(2), 73-80, 2007; Mlller, A.M. y col., Br. J. Pharmacol. 153(21. 299-308, 2008; Centonze, D. y col., Curr. Pharm. Des. 14(23), 2370-42, 2008), y en el sistema gastrointestinal (Wright, K.L. y col., Br. J. Pharmacol. 153(21. 263-70, 2008). El receptor de CB2 está también ampliamente distribuido en el cerebro, en el que se halla primariamente en las mlcrogllas y no neuronas (Cabral, G.A. y col., Br. J. Pharmacol. 153(21. 240-51, 2008).

El interés por los agonistas del receptor CB2 ha aumentado continuamente durante la última década (actualmente 30-40 solicitudes de patente al año), debido a que se ha constatado que varios de los primeros compuestos tienen efectos beneficiosos en los modelos preclínicos de una gran número de enfermedades humanas, incluido el color crónico (Beltramo, M., Mini. Rev. Med. Chem. 9(1), 11-25, 2009), la aterosclerosis (Mach, F. y col., J. Neuroendocrinol. 20, supl. 1, 53-7, 2008), la regulación de la masa ósea (Bab, I. y col., Br. J. Pharmacol. 153(21. 182-8, 2008), la neuroinflamación (Cabral, G.A. y col., J. Leukoc. Biol. 78(6), 1192-7, 2005), la lesión por isquemia / reperfusión (Pacher, P. y col., Br. J. Pharmacol. 153(2), 252-62, 2008), la fibrosis sistémica (Akhmetshina, A. y col., Arthritis Rheum. 60(4), 1129-36, 2009; Garcia-Gonzalez, E. y col., Rheumatology (Oxford) 48(9), 1050-6, 2009), la

fibrosis hepática (Julien, B. y col., Gastroenterology 128(3), 742-55, 2005; Munoz-Luque, J. y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 324(2), 475-83, 2008).

La lesión por isquemia/reperfusión (l/R) es la principal causa de lesiones de tejidos producidas en estados patológicos, tales como la apoplejía, infarto de miocardio, "bypass" cardiopulmonar y otras cirugías vasculares, y en el trasplante de órganos, y también como mecanismo principal de la lesión de órganos finales que complican el curso del choque circulatorio de varias etiologías. Todos estos estados patológicos se caracterizan por la disrupción del riego sanguíneo normal que se traduce en una oxigenación insuficiente de los tejidos. La reoxigenación, p.ej. la reperfusión, es el tratamiento empleado en último extremo para restablecer la oxigenación normal de los tejidos. Sin embargo, la ausencia de oxígeno y de los nutrientes de la sangre crea una situación, en la que el restablecimiento de la circulación provoca un daño todavía mayor a los tejidos. El daño de la lesión de reperfusión se debe en parte a la respuesta inflamatoria de los tejidos dañados. Los leucocitos, transportados a la zona por la sangre recién llegada, desencadenan un gran número de factores inflamatorios, por ejemplo las interleucinas, así como radicales libres, en respuesta a la lesión del tejido. El restablecimiento del riego sanguíneo reintroduce oxígeno en las células, que provoca daños en las proteínas celulares, el DNA y la membrana plasmática.

El preacondicionado isquémico remoto (RIPC) constituye una estrategia para potenciar la capacidad protectora endógena del organismo contra la lesión provocada por la isquemia y la reperfusión. Con él se describe el fenómeno intrigante, en el que la isquemia y reperfusión transitoria no letal de un órgano o tejido confiere resistencia al siguiente episodio de lesión de isquemia o reperfusión "letal" de un tejido u órgano remoto. El mecanismo real, que hace que la isquemia y reperfusión transitoria de un órgano o tejido confiera protección, es actualmente desconocido, a pesar de las diversas hipótesis que se han propuesto.

La hipótesis humoral propone que la sustancia endógena (por ejemplo la adenosina, bradiquinina, opioides, CGRP, endocanabinoides, la angiotensina I y otros factores humorales todavía no identificados), generada en el órgano o tejido remoto, penetra en el torrente circulatorio y activa su receptor correspondiente del tejido diana, reclutando de este modo diversos mecanismos intracelulares de cardioprotección, que intervienen en el preacondicionado isquémico.

Los datos recientes indican que los endocanabinoides y sus receptores, en particular el CB2, pueden intervenir en el preacondicionado y contribuir a prevenir la lesión de reperfusión regulando a la baja la respuesta inflamatoria (Pacher, P. y col., Br. J. Pharmacol. 153(21. 252-62, 2008). De modo específico, en los estudios recientes empleando agonistas herramienta de CB2 se ha demostrado la eficacia de esta estrategia para reducir la lesión de l/R en el corazón (Defer, N. y col., Faseb. J. 23(7), 2120-30, 2009), el cerebro (Zhang, M. y col., J. Cereb. Blood Flow Metab. 27(7), 1387-96, 2007), el hígado (Batkai, S. y col., Faseb. J. 21(8), 1788-800, 2007) y los riñones (Felzl, A. y col., Exp. Toxicol. Pathol. 60(4-5), 405-10, 2008).

Además, durante los últimos años, un acervo creciente de obras técnicas indica que el CB2 puede ser también interesante para un planteamiento subcrónico o crónico. Se ha constatado que la regulación al alza específica del CB1 y del CB2 está asociada en modelos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I)

en la que:

A es alqulleno, hldroxialquileno, -CH2C(0)-, -C(O)-, -S02- o está ausente;

R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, fenilo, halofenilo, alcoxifenilo, haloalquilfenilo, haloalcoxlfenilo, cianofenilo, hidroxialcoxifenilo, alqullsulfonilfenilo, alquilsulfonilaminofenilo, (halo)(haloalquil)fenilo, (halo)(alcoxi)fen¡lo, ciano, cicloalqullo, cicloalquilalcoxi, amino, heterociclilo, alquilheterociclilo, hidroxiheterociclilo, alquilheterociclilo, heteroarilo, haloheteroarilo, alquilheteroarilo, (alquil)(alquilsulfonil)heteroarilo, (halo)(alquilamino)heteroar¡lo, haloalquilheteroarilo, cicloalqullheteroarilo o n¡tro-benzo[1,2,5]oxadiazol¡l-am¡noheteroar¡lo, dicho heterociclilo es un anillo carbocíclico de tres a ocho eslabones que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno o de oxígeno, y dicho heteroarilo es piridlnllo, pirazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, tetrazolilo, triazolilo u oxipiridinilo;

R2 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, clcloalcoxlalqullo, cicloalquilalcoxi, haloalcoxi, alcoxi o alquilamino;

R3 es halógeno o -NR4R5;

uno de R4 y R5 es hidrógeno o alquilo y el otro es alquilo o cicloalquilo;

o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo o heterociclilo sustituido, dicho heterociclilo es morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, plrrolldlnllo, 2-oxa-6-azaesplro[3.3]heptilo, azetidinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, dloxotiomorfolinilo, oxazepanllo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octilo, 6-oxa-1-azaespiro- [3.3]heptilo, 2-oxa-5-aza-esplro[3.4]-octilo, isoxazolldlnllo, aziridinilo o dioxoisotiazolidinilo y dicho heterociclilo sustituido es un heterociclilo sustituido de una a cuatro veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo, carboxilo, alcoxialquilo, ciano y alquilcarbonilamino;

o una sal o un áster farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que A es alquileno, -CH2C(0)- o está ausente.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que A es alquileno.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en el que A es metileno, etileno o -CH(CH3)-.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en el que R1 es alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, fenilo, halofenilo, alcoxifenilo, haloalquilfenilo, haloalcoxifenilo, cianofenilo, cicloalquilo, heterociclilo, haloheteroarilo o alquilheteroarilo, dicho heterociclilo es oxetanilo y dicho heteroarilo es piridinilo o furazanilo.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en el que R1 es alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, fenilo, halofenilo, alcoxifenilo, haloalquilfenilo, haloalcoxifenilo, cianofenilo, cicloalquilo, oxetanilo, piridinilo, halopiridinilo o alquilfurazanilo.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en el que R1 es trifluormetilo, fenilo, clorofenilo, bromofenilo, cianofenilo, ciclohexilo, piridinilo, cloropiridinilo, metilfurazanilo o trifluormetilfenilo.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en el que R2 es alquilo.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en el que R2 es tert-butilo.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en el que R3 es -NR4R5.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en el que R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un morfolinilo, halopirrolidinilo o hidroxipirrolidinilo.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, en el que R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un morfolinilo, difluorpirrolidinilo o hidroxipirrolidinilo.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, elegido entre:

5-tert-butil-2-(2-cloro-bencil)-7-morfolin-4-il-2H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-2-(2-cloro-4-fluor-bencil)-7-morfolin-4-il-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1 -il)-2-etil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1 -il)-2-(2-metoxi-etil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

2-[5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-etanol;

5-tert-butil-2-ciclohexilmetil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-2-(3-cloro-bencil)-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1 -il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-2-(4-cloro-bencil)-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-2-(2,3-dicloro-bencil)-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-2-(2,4-dicloro-bencil)-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-2-(2,5-dicloro-bencil)-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-2-(2,6-dicloro-bencil)-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-2-(2-cloro-4-fluor-bencil)-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-2-(2-cloro-6-fluor-bencil)-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1 -il)-2-piridin-2-ilmetil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2-piridin-3-ilmetil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2-piridin-4-ilmetil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1 -il)-2-(2,2,2-tri-fluor-etil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-2-(2-cloro-4,5-difluor-bencil)-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-2-(2-cloro-3,6-difluor-bencil)-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

2-(2-bromo-bencil)-5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1 -il)-2-(2-trifluor-metil-bencil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2-(2-metoxi-bencil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2-(2-trifluor-metoxi-bencil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

2-[5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-2-ilmetil]-benzonitrilo;

5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1 -il)-2-fenetil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

2-[5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1 -il)-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1 -fenil-etanona;

5-tert-butil-2-[(R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1 -il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-2-[(S)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1 -il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-2-(2-cloro-3-fluor-bencil)-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-2-(2-cloro-5-fluor-bencil)-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2-oxetan-3-il-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-2-(2,6-dicloro-3-fluor-bencil)-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-2-(2-cloro-piridin-3-ilmetil)-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-2-(4-cloro-piridin-3-ilmetil)-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-2-(3-cloro-piridin-2-ilmetil)-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-2-(2,5-dicloro-piridin-3-ilmetil)-7-(3,3-di-fluor-pirrolidin-1-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-2-(3,6-dicloro-piridin-2-ilmetil)-7-(3,3-di-fluor-pirrolidin-1-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1 -il)-2-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]-pirimidina;

5-tert-butil-2-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-2-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-2-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-2-(2,4-dicloro-piridin-3-ilmetil)-7-(3,3-di-fluor-pirrolidin-1-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1 -il)-2-(R)-tetra-hidro-furan-3-il-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2-(S)-tetra-hidro-furan-3-il-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

2-[5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1-(2-cloro-fenil)-etanona;

5-tert-butil-2-(2,3-dicloro-6-fluor-bencil)-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2-(2-metano-sulfonil-bencil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2-(2-piridin-2-il-etil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1 -il)-2-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

2-[5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1-(3-cloro-fenil)-etanona;

2-[5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1-(4-cloro-fenil)-etanona;

2-[5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1 -il)-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1 -piridin-3-il-etanona;

5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1 -il)-2-(2,3,6-tri-cloro-bencil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-2-(2-cloro-3-trifluormetil-bencil)-7-(3,3-di-fluor-pirrolidin-1-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-2-(2-cloro-6-fluor-3-metoxi-bencil)-7-(3,3-di-fluor-pirrolidin-1 -il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2-(2-piridin-3-il-etil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2-(2-piridin-4-il-etil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-2-(2,3-dicloro-6-trifluormetil-bencil)-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-2-(3,4-dicloro-piridin-2-ilmetil)-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1 -il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2-(1,1-dioxo-1A6-tietan-3-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1 -il)-2-(1,1 -dioxo-tetrahidro-1 A6-tiofen-3-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]-pirimidina;

2-[5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1 -il)-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1 -piridin-2-il-etanona;

5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1 -il)-2-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]-pirimidina;

5-tert-butil-2-(3-cloro-piridin-4-ilmetil)-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1 -il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina;

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pirimidina;

7-(3,3-difluor-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-5-((S)-2,2,2-tr¡fluor-1-met¡l-etox¡)-2-(3,3,3-tr¡fluor-prop¡l)-2H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-d]p¡r¡m¡d¡na;

2- (1 -ciclopropil-1 H-tetrazol-5-¡lmetil)-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1 -il)-5-((S)-2,2,2-trifluor-1 -metil-etoxi)-2H-[1,2,3]- triazolo[4,5-d]pirimidina;

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(R) -1 -[5-tert-but¡l-2-(2-trifluormetil-benc¡l)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]p¡rim¡d¡n-7-il]-3-metil-pirrolidin-3-ol;

(S) -1 -[5-tert-butil-2-(2-metanosulfonil-bencil)-2H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pir¡m¡din-7-¡l]-3-metil-pirrolidin-3-ol;

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(R) -1 -[5-tert-but¡l-2-(3-cloro-p¡r¡din-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pirimid¡n-7-il]-3-metil-pirrolidin-3-ol;

(S) -1 -[5-tert-butil-2-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]p¡rimidin-7-il]-3-metil-pirrolidin-3-ol;

(R) -1 -[5-tert-butil-2-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]p¡rimidin-7-il]-3-metil-pirrolidin-3-ol;

(S) -1 -[5-tert-butil-2-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]p¡rimidin-7-il]-3-metil-pirrolidin-3-ol;

(R) -1 -[5-tert-butil-2-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]p¡rimidin-7-il]-3-metil-pirrolidin-3-ol;

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(R) -1 -[5-tert-but¡l-2-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-2H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pir¡m¡din-7-¡l]-3-metil-pirrolidin-3-ol;

(S) -1 -[5-tert-but¡l-2-(3,3,3-tr¡fluor-propil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-¡l]-3-metil-pirrolidin-3-ol;

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(S) -1 -[5-tert-butil-2-(1 -ciclopropil-1 H-tetrazol-5-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirim¡din-7-il]-3-metil-pirrolidin-3-ol;

(R) -1 -[5-tert-butil-2-(1 -ciclopropil-1 H-tetrazol-5-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pir¡mid¡n-7-il]-3-metil-pirrolidin-3-ol; N-{(S)-1 -[2-(2-cloro-bencil)-5-(2,2-dimetil-propoxi)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pir¡m¡din-7-¡l]-pirrolidin-3-ilJ-acetamida; N-{(S)-1 -[2-(3-cloro-p¡rid¡n-2-ilmetil)-5-(2,2-dimetil-propoxi)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pir¡midin-7-il]-pirrolidin-3-ilJ- acetamida;

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N-{(S)-1 -[2-(2-trifluormetil-bencil)-5-((S)-2,2,2-tr¡fluor-1 -metil-etoxi)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]p¡rimid¡n-7-il]-pirrol¡din-3-

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N-{(S)-1 -[2-(2-metanosulfonil-bencil)-5-((S)-2,2,2-trifluor-1 -metil-etoxi)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pir¡midin-7-¡l]-p¡rrolid¡n-

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N-{(S)-1 -[5-tert-butilamino-2-(2-cloro-bencil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]p¡r¡m¡din-7-il]-pirrolid¡n-3-¡l}-acetamida; y

(S) -1 -[5-tert-butilamino-2-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-¡lmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-¡l]-p¡rrolid¡n-3-ol.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, elegido entre:

5-tert-butil-2-(2-cloro-bencil)-7-morfolin-4-il-2H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-tert-butil-2-ciclohexilmetil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1 -il)-2-piridin-4-il-metil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2-(2,2,2-tri-fluor-etil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 2-(2-bromo-bencil)-5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 2-[5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1 -il)-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-2-ilmetil]-benzonitrilo; 5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1 -il)-2-fenetil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-tert-butil-2-[(R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-tert-butil-2-(4-cloro-piridin-3-ilmetil)-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1 -il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-tert-butil-2-(3-cloro-piridin-2-ilmetil)-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1 -il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-tert-butil-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1 -il)-2-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-tert-butil-2-(3-cloro-piridin-4-ilmetil)-7-(3,3-difluor-pirrolidin-1 -il)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; y (S)-1-[5-tert-butil-2-(2-trifluormetil-bencil)-2H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol.

15. Un proceso de obtención de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, que consiste en la reacción de un compuesto de la fórmula (A)

en presencia de R1-A-X y una base, o en presencia de R1-A-OH en las condiciones de reacción de Mitsunobu, en el que A y de R1 a R3 tienen los significados definidos en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 y en el que X es halógeno o SO2.

16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, para el uso como sustancia terapéuticamente activa.

17. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a

10 14 y un vehículo terapéuticamente inerte.

18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14 para el tratamiento o la profilaxis del dolor, aterosclerosis, degeneración macular propia de la vejez, retinopatia diabética, glaucoma, diabetes mellitus, inflamación, enfermedad del intestino inflamatorio, lesión de isquemia-reperfusión, fallo hepático agudo, fibrosis

15 hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistémica, rechazo agudo de injerto ajeno, nefropatfa crónica de injerto ajeno, nefropatfa diabética, glomerulonefropatía, cardiomiopatía, fallo cardíaco, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, esclerosis sistémica, lesión térmica, quemaduras, cicatrices hipertróficas, queloides, gingivitis con pirexia, cirrosis hepática o tumores, regulación de la masa ósea, neurodegeneración, apoplejía, ataque isquémico transitorio o uveítis.