Nuevo tratamiento de enfermedades por predicción de asociación de fármacos.

Un método de identificación de tratamientos combinatorios sinérgicos de una enfermedad seleccionada,

comprendiendo el método las etapas de:

a) seleccionar una enfermedad que se va a tratar;

b) construir un modelo dinámico de la enfermedad que comprende:

(i) usar análisis estadístico genético, proteómico y metabolómico multivariado de grupos de genes y establecer rutas asociadas con la enfermedad implicadas en la génesis y evolución de la enfermedad, siendo dichas rutas asociadas con la enfermedad dianas para el desarrollo de fármacos;

(ii) ensayar los datos de (i) en la asociación integral de las rutas y validar los resultados en otro conjunto de datos; y

(iii) organizar las rutas emergentes en un modelo jerárquico y definir los mecanismos o las dianas celulares más relevantes mediante los cuales se puede corregir la enfermedad;

c) cribado orientado a la enfermedad in silico de fármacos aprobados para otras enfermedades que se dirigen a las rutas más relevantes implicadas en el modelo de b);

d) ensayar los fármacos seleccionados en c) solo o en combinación(es), en un moldeo biológico de la enfermedad, para identificar combinaciones de fármacos aprobados biológicamente activos como candidatos para el tratamiento de dicha enfermedad seleccionada; y

e) seleccionar fármacos biológicamente activos identificados en d) según sus respectivas dianas en el modelo dinámico de la enfermedad definida en b), para definir tratamientos combinatorios sinérgicos que comprenden dichos fármacos.

Nuevo tratamiento de enfermedades por predicción de asociación de fármacos La presente invención se refiere a métodos para el reposicionamiento de fármacos. Más en particular, esta invención se refiere a métodos para seleccionar fármacos aprobados para usar en nuevas indicaciones terapéuticas. Este planteamiento se encuentra en un cruce entre el reposicionamiento de fármacos y el tratamiento de enfermedades por combinaciones de fármacos con acción aditiva o sinérgica. La invención también permite definir fármacos o combinaciones de fármacos para tratar una necesidad médica insatisfecha en enfermedades desatendidas por la mayoría de las empresas farmacéuticas, tales como las enfermedades huérfanas.

Se han implementado muchas estrategias en las empresas farmacéuticas para identificar nuevos fármacos. Estos incluyen el cribado de bibliotecas combinatorias de farmacóforos químicos y cribado de alta capacidad de bibliotecas combinatorias de moléculas para determinar su actividad para una diana validada seleccionada o criterio de valoración fenotípico relevante de una enfermedad. Sin embargo, estos planteamientos no han permitido hasta ahora la identificación con suficiente grado de éxito de fármacos seguros y eficaces.

Michelson et al. (Curr Opin Biotech 17 (2006) 666) se refieren a un método de desarrollo de nuevas moléculas terapéuticas para enfermedades seleccionadas. Según este método, se produce un modelo farmacocinético de un fármaco para identificar una subpoblación que responde.

Otros procedimientos se basan en el reposicionamiento de fármacos, que se ha usado para encontrar nuevas indicaciones terapéuticas para fármacos aprobados (Ashburn y Thor, 2004) . El reposicionamiento de fármacos es particularmente atractivo para las enfermedades huérfanas para las que los recursos son limitados (Rustin et al. 1999, De Leersny der et al. 2003, Mercuri et al. 2004) .

En relación con esto Bisson et al. (PNAS 104 (2007) 11927) se refieren a un método de “replanteamiento de fármacos” para el desarrollo de nuevos antagonistas no esteroideos del receptor de andrógenos humano. En este método, se identifican fármacos que se sabe que tienen como diana secundaria el receptor de andrógenos humano, se modifican para evitar cualquier acción en su diana principal, y se ensayan. Este planteamiento requiere la identificación de fármacos que tienen varias dianas. Este método también se basa en el fármaco, no en el modelo de enfermedad.

Por lo tanto, parece que las estrategias existentes usadas en el reposicionamiento de fármacos contienen varios inconvenientes que limitan su eficacia y capacidad de generar fármacos o combinaciones de fármacos eficaces. Estos inconvenientes están principalmente relacionados con el hecho de que el reposicionamiento de fármacos se ha orientado al fármaco (para encontrar un nuevo campo terapéutico para el fármaco antiguo) en lugar de orientado a la enfermedad (encontrar nuevas terapias basadas en fármacos antiguos aprobados) .

La presente invención ahora describe un nuevo método de reposicionamiento de fármacos, que permite la identificación de combinaciones sinérgicas de fármacos clínicamente validados para tratar enfermedades objetivo. Siguiendo el presente método, los autores de la invención han tenido éxito en la identificación rápida de fármacos aprobados para tratar diferentes enfermedades seleccionadas, mostrando la eficacia e importancia biológica del cribado de fármacos propuesto.

Más específicamente, la presente invención se refiere a la materia objeto definida en las reivindicaciones adjuntas.

1. Un método de identificación de tratamientos combinatorios sinérgicos de una enfermedad seleccionada, comprendiendo el método las etapas de:

a) seleccionar una enfermedad que se va a tratar;

b) construir un modelo dinámico de la enfermedad que comprende:

(i) usar análisis estadístico genético, proteómico y metabolómico multivariado de grupos de genes y establecer rutas asociadas con la enfermedad implicadas en la génesis y evolución de la enfermedad, siendo dichas rutas asociadas con la enfermedad dianas para el desarrollo de fármacos;

(ii) ensayar los datos de (i) en la asociación integral de las rutas y validar los resultados en otro conjunto de datos; y

(iii) organizar las rutas emergentes en un modelo jerárquico y definir los mecanismos o las dianas celulares más relevantes mediante los cuales se puede corregir la enfermedad;

c) cribado orientado a la enfermedad in silico de fármacos aprobados para otras enfermedades que se dirigen a las rutas más relevantes implicadas en el modelo de b) ;

d) ensayar los fármacos seleccionados en c) solos o en combinación (es) , en un moldeo biológico de la

enfermedad, para identificar combinaciones de fármacos aprobados biológicamente activos como candidatos para el tratamiento de dicha enfermedad seleccionada; y

e) seleccionar fármacos biológicamente activos identificados en d) según sus respectivas dianas en el modelo dinámico de la enfermedad definida en b) , para definir tratamientos combinatorios sinérgicos que comprenden dichos fármacos.

2. El método de la reivindicación 1, en donde el tratamiento combinatorio definido en e) comprende dosis bajas de fármacos seleccionados.

3. El método de la reivindicación 1 o 2, en donde la enfermedad se selecciona de trastornos neurológicos, trastornos psiquiátricos, cánceres, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades cardiovasculares y enfermedades del metabolismo de lípidos, preferiblemente de enfermedades neurodegenerativas tales como las enfermedades de Parkinson y Alzheimer, neuropatías y cánceres.

4. El método de la reivindicación 3, en donde la enfermedad es la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.

5. El método de la reivindicación 1 o 4, en donde el modelo dinámico de la enfermedad se construye mediante compilación de datos experimentales publicados que describen el fenotipo de la enfermedad a niveles genómico, bioquímico, celular y/o de organismo.

6. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el modelo se obtiene combinando la información disponible en una ruta lógicamente respaldada implicada en la génesis y evolución de la enfermedad.

7. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde a la etapa b) le sigue una etapa adicional de identificar rutas del modelo de la enfermedad que se podrían modular usando fármacos.

8. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la etapa c) comprende la selección de fármacos aprobados que se sabe que interaccionan con una diana o ruta contenida en el modelo dinámico de la enfermedad.

9. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde los fármacos seleccionados en la etapa c) se ensayan, solos y en combinación (es) , en un modelo in vitro y/o in vivo de la enfermedad, en donde los fármacos que afectan a la expresión de una diana o la evolución de la enfermedad en el modelo se seleccionan como combinación (es) de fármacos candidato (s) .

Una ventaja importante de la invención, es que es un cribado de fármacos orientado a la enfermedad. Realmente, el método comprende primero una etapa de construcción de un modelo dinámico específico de la enfermedad seleccionada, que después permite un cribado preciso y relevante de fármacos aprobados para el tratamiento de esta enfermedad.

Selección de la enfermedad

La invención se puede usar para definir el tratamiento con fármacos adecuados para cualquier tipo de enfermedad, tal como trastornos neurológicos, trastornos psiquiátricos, cánceres, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades del metabolismo de lípidos, etc. Los ejemplos específicos de dichas enfermedades incluyen trastornos neurodegenerativos, neuropatías y cánceres.

En una realización particular, la invención se usa para definir combinaciones de fármacos sinérgicas adecuadas, para tratar enfermedades huérfanas raras, y enfermedades comunes que no tienen satisfecha la necesidad terapéutica, tales como neuropatías, neuropatías diabéticas e inducidas por fármacos, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , accidente cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y otras demencias, esquizofrenia, enfermedad bipolar, depresión mayor, etc.

En una realización más particular, la invención se usa para definir el tratamiento con fármacos adecuados para la enfermedad de CMT que es una polineuropatía periférica genética huérfana.

Enfermedad huérfana significa bien una enfermedad rara que tiene una prevalencia... [Seguir leyendo]

1. Un método de identificación de tratamientos combinatorios sinérgicos de una enfermedad seleccionada, comprendiendo el método las etapas de:

a) seleccionar una enfermedad que se va a tratar;

b) construir un modelo dinámico de la enfermedad que comprende:

(i) usar análisis estadístico genético, proteómico y metabolómico multivariado de grupos de genes y establecer rutas asociadas con la enfermedad implicadas en la génesis y evolución de la enfermedad, siendo dichas rutas asociadas con la enfermedad dianas para el desarrollo de fármacos;

(ii) ensayar los datos de (i) en la asociación integral de las rutas y validar los resultados en otro conjunto 10 de datos; y

(iii) organizar las rutas emergentes en un modelo jerárquico y definir los mecanismos o las dianas celulares más relevantes mediante los cuales se puede corregir la enfermedad;

c) cribado orientado a la enfermedad in silico de fármacos aprobados para otras enfermedades que se dirigen a las rutas más relevantes implicadas en el modelo de b) ;

d) ensayar los fármacos seleccionados en c) solo o en combinación (es) , en un moldeo biológico de la enfermedad, para identificar combinaciones de fármacos aprobados biológicamente activos como candidatos para el tratamiento de dicha enfermedad seleccionada; y

e) seleccionar fármacos biológicamente activos identificados en d) según sus respectivas dianas en el modelo dinámico de la enfermedad definida en b) , para definir tratamientos combinatorios sinérgicos que comprenden dichos fármacos.

2. El método de la reivindicación 1, en donde el tratamiento combinatorio definido en e) comprende dosis bajas de los fármacos seleccionados.

3. El método de la reivindicación 1 o 2, en donde la enfermedad se selecciona de trastornos neurológicos, trastornos psiquiátricos, cánceres, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades cardiovasculares y enfermedades del metabolismo de lípidos, preferiblemente de enfermedades neurodegenerativas tales como las enfermedades de Parkinson y Alzheimer, neuropatías y cánceres.

4. El método de la reivindicación 3, en donde la enfermedad es la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.

5. El método de la reivindicación 1 o 4, en donde el modelo dinámico de la enfermedad se construye compilando datos experimentales publicados que describen el fenotipo de la enfermedad a niveles genómico,

bioquímico, celular y/o de organismo.

6. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el modelo se obtiene combinando la información disponible en una ruta lógicamente respaldada implicada en la génesis y evolución de la enfermedad.

7. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde a la etapa b) le sigue una etapa adicional de identificar rutas del modelo de la enfermedad que se podrían modular usando fármacos.

8. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la etapa c) comprende la selección de fármacos aprobados que se sabe que interaccionan con una diana o ruta contenida en el modelo dinámico de la enfermedad.

9. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde los fármacos seleccionados en la etapa c) se ensayan, solos y en combinación (es) , en un modelo in vitro y/o in vivo de la enfermedad, en donde los fármacos que afectan a la expresión de una diana o la evolución de la enfermedad en el modelo se seleccionan como combinación (es) de fármacos candidato (s) .