Nueva forma cristalina de la antiprogestina CDB-4124.

Forma anhidra cristalina A de 17α-acetoxi-21-metoxi-11ß-[4-N,

N-dimetilaminofenil]-19-norpregna-4,9-dieno-3,20- diona caracterizada porque proporciona una o más de:

a) difracciones de rayos X de polvo características a 7,9, 11,0, 13,4 [º] 2θ, aproximadamente;

b) bandas de absorción FT Raman características a 2952, 2836, 1600, 1215, 1199, 441 cm-1 ,aproximadamente;

c) un espectro de RMN 13C en estado sólido que comprende resonancias características a 203,1, 202,1, 170,2, 26,4, 15,2, 14,8 ppm ,aproximadamente.

Nueva forma cristalina de la antiprogestina CDB-4124

Campo de la invención La presente invención se refiere a una nueva Forma cristalina A de la 17-acetoxi-21-metoxi-11ß-[4-N, Ndimetilaminofenil]-19-norpregna-4, 9-dieno-3, 20-diona, (también conocida como CDB-4124) , y a procedimientos para su preparación.

** (Ver fórmula) **

Antecedentes de la invención La 17-acetoxi-21-metoxi-11ß-[4-N, N-dimetilaminofenil]-19-norpregna-4, 9-dieno-3, 20-diona es un modulador selectivo del receptor de progesterona que se está sometiendo a ensayo para el tratamiento de miomas sensibles a progesterona.

La solicitud de patente internacional WO 97/41145 desveló por primera vez la preparación de 17-acetoxi-21-metoxi11ß-[4-N, N-dimetilaminofenil]-19-norpregna-4, 9-dieno-3, 20-diona. En el ejemplo 9 se caracteriza como un polvo de color amarillo claro con un punto de fusión de 116 ºC (pureza: 98, 06 %, bandas de absorción FT-IR características a: 1124, 1235, 1370, 1446, 1518, 1612, 1663, 1734, 2940 cm-1) . El documento WO-A-2004/089970 y el documento WO-A-2008/088935 describen sales cristalinas de CDB-4124.

De acuerdo con las solicitudes de patente internacional de los documentos WO 01/47945 y WO 01/74840, la 17acetoxi-21-metoxi-11ß-[4-N, N-dimetilaminofenil]-19-norpregna-4, 9-dieno-3, 20-diona obtenida era un polvo de color amarillo claro, que también tiene un punto de fusión de 116 ºC (pureza: 98, 87 %, 98, 06 %, bandas de absorción FT-IR características a: 1124, 1235, 1370, 1446, 1518, 1612, 1662, 1734, 2940 cm-1) .

Los productos finales de los procedimientos mencionados anteriormente se obtuvieron por procedimientos de purificación caros. En primer lugar, el producto en bruto se purificó por cromatografía, y a continuación, después de la evaporación, la espuma obtenida se trató en un limpiador ultrasónico.

La solicitud de patente internacional WO 2009001148 desvela otro procedimiento de preparación en el que el producto final se obtiene por purificación cromatográfica y evaporación (impurezas: 0, 5 %, punto de fusión: 118 ºC, las características de estado sólido determinadas mediante tecnología de análisis se muestran en la Figura 1-4) .

Usando los procedimientos de preparación conocidos en la bibliografía, hemos comprobado que los productos no podían cristalizar espontáneamente. La purificación del producto en bruto es cara, difícil y no suficientemente eficiente. Puesto que el producto no se puede cristalizar, que es el procedimiento de purificación más eficiente, se deben aplicar procedimientos de limpieza más caros y difíciles (por ejemplo, purificación cromatográfica) . El producto amorfo tiene un tamaño de grano pequeño, por lo que su filtración es bastante difícil. Por una parte la estabilidad química inadecuada de la forma amoría hace que el secado y el almacenamiento del producto no sean sencillos, y por otra parte, el tamaño de grano y las propiedades electrostáticas de esta forma hace que la mezcla, envasado, obtención de muestras, etc., sea difícil.

Se debe hacer hincapié en que la utilidad farmacéutica de un compuesto depende de la pureza del producto final. Para desarrollar una preparación reproducible a gran escala, es muy importante obtener un producto que se pueda filtrar y secar fácilmente. Desde este punto de vista, también es importante que el producto permanezca estable durante un periodo prolongado sin el uso de condiciones de almacenamiento especiales.

Desde el punto de vista farmacéutico, el uso del producto amorfo obtenido mediante los procedimientos mencionados anteriormente no es muy económico y resulta muy difícil. Así, es necesario desarrollar un procedimiento para obtener un producto cristalino puro debido a que, por una parte, se garantizan unas propiedades

farmacéuticas adecuadas, y por otra, se reduce significativamente el coste del procedimiento de purificación.

En vista del valor farmacéutico de un compuesto, es de importancia fundamental obtenerlo con una pureza excelente. También es importante ser capaces de sintetizarlo por medio de un procedimiento que se pueda trasladar fácilmente a escala industrial, en especial en una forma que permita la filtración y el secado rápidos. Desde el punto de vista tecnológico y de la calidad del producto anteriores, ciertos polimorfos, mediante una vía sintética específica, proporcionan una oportunidad única para satisfacer estos requerimientos. Por tanto, existe la necesidad farmacéutica de encontrar polimorfos y procedimientos de cristalización adecuados que proporcionen ventajosamente un compuesto con una pureza excelente con propiedades de filtración y secado rápidos a escala industrial.

La pureza química del producto se debe mejorar para obtener el principio activo con la calidad suficientemente alta que se requiere para el desarrollo de un producto para uso en seres humanos. Por tanto, existe la necesidad de encontrar nuevas formas polimórficas en formas química y físicamente puras y un procedimiento industrial que dé lugar a nuevas formas sólidas que puedan resultar ventajosas por las diferentes razones farmacéuticas explicadas anteriormente. Para resolver esta necesidad hemos realizado una investigación exhaustiva para encontrar las formas polimórficas de la 17-acetoxi-21-metoxi-11ß-[4-N, N-dimetilaminofenil]-19-norpregna-4, 9-dieno-3, 20-diona. Los expertos en la materia sabrán que puede haber un conocimiento a priori de qué tipo de polimorfos existen de un compuesto dado y qué procedimientos dan lugar a que no se produzca su formación. Esto se debe averiguar mediante un procedimiento completamente empírico que es el objeto de la presente invención.

Ahora se ha descubierto que se puede preparar una forma cristalina estable de la 17-acetoxi-21-metoxi-11ß-[4-N, Ndimetilaminofenil]-19-norpregna-4, 9-dieno-3, 20-diona.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a una forma cristalina química y físicamente estable de la CDB-4124 y a su preparación.

Breve descripción de las figuras

Figura 1: Patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma amoría purificada de la CDB-4124

Figura 2: Espectro de IR DRIFT de la forma amoría purificada de la CDB-4124

Figura 3: Espectro de FT-Raman de la forma amoría purificada de la CDB-4124

Figura 4: Espectro de RMN 13C DE CP/MAS de estado sólido de la forma amoría purificada de la CDB-4124

Figura 5: Patrón de difracción de rayos X de polvo de la Forma anhidra A de la CDB-4124 de acuerdo con la invención Figura 6: Espectro de IR DRIFT de la Forma anhidra A de la CDB-4124 de acuerdo con la invención Figura 7: Espectro de FT-Raman de la Forma anhidra A de la CDB-4124 de acuerdo con la invención Figura 8: Espectro de RMN 13C DE CP/MAS de estado sólido de la Forma anhidra A de la CDB-4124 de acuerdo con la invención Figura 9: Isotermas de sorción de vapor de agua de la Forma anhidra A de la CDB-4124 y de la forma amoría de CDB-4124

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a una forma cristalina química y físicamente estable de la CDB-4124 y a su preparación.

Sorprendentemente hemos comprobado que la 17-acetoxi-21-metoxi-11ß-[4-N, N-dimetilaminofenil]-19-norpregna4, 9-dieno-3, 20-diona se puede cristalizar en medios diferentes tales como alcohol C1-C4 con o sin agua, éteres de cadena abierta, n-heptano, sus mezclas, así como en la mezcla de agua y n-heptano.

De acuerdo con la presente invención, se ha comprobado que la Forma anhidra A de la CDB-4124 se puede producir de la siguiente forma:

Disolviendo la sustancia básica entre 0 ºC-40 ºC -ventajosamente a temperatura ambiente- en una cantidad 150 veces mayor de un disolvente ventajosamente 2-10 veces mayor- seleccionado entre alcohol C1-C4, éteres de cadena abierta, el espectro completo de posibles disolventes que se definen en la reivindicación 6. La concentración de la solución adecuada para la cristalización se puede controlar mediante evaporación. La cristalización se realiza entre -20 ºC-40 ºC, ventajosamente entre -5 ºC-25 ºC. Se pueden añadir cristales de siembra a la solución para para ayudar o incrementar la velocidad de cristalización. Los alcoholes

anteriormente mencionados se pueden mezclar con agua a una relación máxima de 2:1. Después de la filtración de los cristales precipitados, el producto se seca para eliminar los disolventes.

El producto cristalino es adecuado para la preparación de diversas formulaciones farmacéuticas -ventajosamente comprimidos y cápsulas- con principios farmacéuticamente aceptables.

Las características de estado sólido de la Forma anhidra A de la CDB-4124 determinadas mediante técnicas analíticas... [Seguir leyendo]

1. Forma anhidra cristalina A d.

17. acetoxi-21-metoxi-11ß-[4-N, N-dimetilaminofenil]-19-norpregna-4, 9-dieno-3, 20diona caracterizada porque proporciona una o más de:

a) difracciones de rayos X de polvo características a 7, 9, 11, 0, 13, 4 [º] 2, aproximadamente; b) bandas de absorción FT Raman características a 2952, 2836, 1600, 1215, 1199, 441 cm-1 , aproximadamente; c) un espectro de RMN 13C en estado sólido que comprende resonancias características a 203, 1, 202, 1, 170, 2, 26, 4, 15, 2, 14, 8 ppm , aproximadamente.

2. Forma anhidra cristalina A d.

17. acetoxi-21-metoxi-11ß-[4-N, N-dimetilaminofenil]-19-norpregna-4, 9-dieno-3, 20diona de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizada porque tiene difracciones de rayos X de polvo de 7, 9, 9, 5, 11, 0, 13, 1, 13, 4, 15, 1, 18, 4, 21, 9, 22, 2 [º] 2 , aproximadamente.

3. Forma anhidra cristalina A d.

17. acetoxi-21-metoxi-11ß-[4-N, N-dimetilaminofenil]-19-norpregna-4, 9-dieno-3, 20diona de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo esencialmente de acuerdo con la Figura 5.

4. Forma anhidra cristalina A d.

17. acetoxi-21-metoxi-11ß-[4-N, N-dimetilaminofenil]-19-norpregna-4, 9-dieno-3, 20diona de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizada porque tiene un espectro FT Raman sustancialmente de acuerdo con la Figura 7.

5. Forma anhidra cristalina A d.

17. acetoxi-21-metoxi-11ß-[4-N, N-dimetilaminofenil]-19-norpregna-4, 9-dieno-3, 20diona de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizada porque tiene un espectro de RMN de 13C en estado sólido sustancialmente de acuerdo con la Figura 8.

6. Un procedimiento de preparación de la Forma anhidra cristalina A d.

17. acetoxi-21-metoxi-11ß-[4-N, Ndimetilaminofenil]-19-norpregna-4, 9-dieno-3, 20-diona de acuerdo con la reivindicación 1 en el que l.

17. acetoxi-21metoxi-11ß-[4-N, N-dimetilaminofenil]-19-norpregna-4, 9-dieno-3, 20-diona amoría se disuelve a entre 0 ºC-40 ºC en una cantidad 1-50 veces mayor de un disolvente seleccionado entre:

A: alcoholes C1-C4, B: éteres de cadena abierta, C: alcanos C6-C8, D: cualquier mezcla de A-C, y a continuación se agita a entre -20 ºC-40 ºC y los cristales precipitados se filtran, se lavan y se secan.

7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6 en el que l.

17. acetoxi-21-metoxi-11ß-[4-N, Ndimetilaminofenil]-19-norpregna-4, 9-dieno-3, 20-diona amoría se disuelve en una cantidad 2-10 veces mayor de disolvente.

8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6 en el que el disolvente se selecciona entre: dietil éter, metil ter-butil éter, diisopropil éter, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, n-heptano.

9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6 en el que la forma amoría de l.

17. acetoxi-21-metoxi-11ß-[4N, N-dimetilaminofenil]-19-norpregna-4, 9-dieno-3, 20-diona se disuelve a entre 20 ºC-30 ºC.

10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6 en el que la solución se agita a entre -5 ºC-25 ºC.

11. Composición farmacéutica que comprend.

17. acetoxi-21-metoxi-11ß-[4-N, N-dimetilaminofenil]-19-norpregna4, 9-dieno-3, 20-diona caracterizada porque comprende:

a) un principio farmacéuticamente activo que comprende una cantidad biológicamente eficaz de la Forma anhidra cristalina A d.

17. acetoxi-21-metoxi-11ß-[4-N, N-dimetilaminofenil]-19-norpregna-4, 9-dieno-3, 20-diona; b) uno o más principios farmacéuticamente aceptables.