Nueva forma cristalina del CDB-4124 y proceso para la preparación de la misma.

Forma cristalina II anhidra de la 17α-acetoxi-21-metoxi-11β

-[4-N,N-dimetilaminofenil]-19-norpregna-4,9- dieno-3,20-diona caracterizada por que proporciona una o más de:

a) tener picos de difracción de rayos X de polvo característicos a aproximadamente 6,8, 11,0, 11,6, 14,9, 19,1 ± 0,2 [°] 2Θ;

b) tener bandas de absorción Raman TF características a aproximadamente 3054, 2963, 2850, 1604; 1195, 1159 ± 4 cm-1;

c) tener un espectro RMN de 13C en estado sólido que comprende resonancias características a aproximadamente 196,7, 172,4, 169,3, 20,7, 20,1, 17,7 ± 0,1 ppm.

Nueva forma cristalina del CDB-4124 y proceso para la preparación de la misma Campo de la invención La presente invención se refiere a la nueva forma cristalina II de la 17-acetoxi-21-metoxi-11ß-[4-N, Ndimetilaminofenil]-19-norpregna-4, 9-dieno-3, 20-diona, (conocida también como CDB-4124) , a procesos para la preparación de la misma y a una composición farmacéutica que la comprende.

** (Ver fórmula) **

Antecedentes de la invención La17-acetoxi-21-metoxi-11ß-[4-N, N-dimetilaminofenil]-19-norpregna-4, 9-dieno-3, 20-diona) es un modulador selectivo del receptor de progesterona, se ensaya para el tratamiento del miomata sensible a la progesterona.

La solicitud de patente internacional WO 97/41145 divulgó por primera vez la preparación de la 17-acetoxi21-metoxi-11ß-[4-N, N-dimetilaminofenil]-19-norpregna-4, 9-dieno-3, 20-diona) . En el ejemplo 9 se caracteriza como un polvo amarillo claro con un punto de fusión de 116 °C (pureza: 98, 06 %, bandas de absorción IR-TF características a: 1124, 1235, 1370, 1446, 1518, 1612, 1663, 1734, 2940 cm-1) . El documento WO-A2008/088935 divulga la precipitación de sales del CDB-4124.

De acuerdo con las solicitudes de patente internacional publicadas WO 01/47945 y WO 01/74840, la 17

acetoxi-21-metoxi-11ß-[4-N, N-dimetilaminofenil]-19-norpregna-4, 9-dieno-3, 20-diona) obtenida era un polvo amarillo claro que tenía también un punto de fusión de 116 °C (pureza: 98, 87 %, 98, 06 %, bandas de absorción IR-TF características a: 1124, 1235, 1370, 1446, 1518, 1612, 1662, 1734, 2940 cm-1)

Los productos finales de los procedimientos mencionados anteriormente se obtuvieron mediante procesos de purificación costosos. En primer lugar, el producto bruto se purificó mediante cromatografía y, seguidamente, después de la evaporación, la espuma obtenida se trató en un limpiador ultrasónico.

La solicitud de patente internacional WO 2009001148 divulga otro proceso de preparación en el que el producto final se obtiene mediante purificación cromatográfica y evaporación (impurezas: 0, 5 %, punto de fusión: 118°C, las características del estado sólido determinadas mediante tecnología analítica se muestran en las Figuras 1-4) .

Usando procesos de preparación conocidos en la bibliografía, los presentes inventores han descubierto que los productos no podían cristalizar espontáneamente. La purificación del producto bruto es costosa, difícil y no 40 suficientemente eficaz. Ya que el producto no puede cristalizar, que es el procedimiento de purificación más eficaz, se deben aplicar, por tanto, procesos de limpieza más difíciles y costosos (por ejemplo la purificación cromatográfica) . El producto amorfo tiene un tamaño de grano pequeño de modo que la filtración del mismo es bastante difícil. Por un lado, la estabilidad química inadecuada de la forma amoría hace incómodo el secado y el almacenado del producto y, por otro, el tamaño de grano y las propiedades electrostáticas de esta forma 45 hacen difícil el mezclado, el empaquetado, el muestreo, etc.

Se ha de hacer énfasis en que la utilidad farmacéutica de un compuesto depende de la pureza del producto final. Para desarrollar una preparación reproducible a gran escala es muy importante obtener un producto que se pueda filtrar y secar fácilmente. Desde este punto de vista también es importante para el producto 50 permanecer estable durante un largo tiempo sin usar ninguna condición especial de almacenado.

Desde un punto de vista farmacéutico, el uso del producto amorfo obtenido mediante los procedimientos anteriormente mencionados no es económico y es muy difícil. Así pues, es necesario desarrollar un proceso para obtener un producto cristalino puro ya que, por un lado, asegura unas propiedades farmacéuticas

adecuadas, y por otro, reduce significativamente el coste del proceso de purificación.

La solicitud de patente húngara P090171 divulgó la preparación de la forma cristalina A del CDB-4124. El producto final se obtuvo mediante purificación cromatográfica del CDB-4124 amorfo seguida de un proceso de cristalización. El punto de fusión del producto es 166-168 °C. Las características de estado sólido de la forma A anhidra se determinaron mediante mediciones de IR, Raman, difracción de rayos X de polvo, RMN de 13C en estado sólido.

La forma cristalina es inequívocamente más ventajosa que la forma amoría, debido a su mejor estabilidad física y química.

En vista del valor farmacéutico de un compuesto, es de gran importancia obtenerlo con excelente pureza. También es importante poder sintetizarlo por medio de un proceso que se pueda convertir fácilmente a escala industrial, especialmente de un modo que permita una filtración y un secado rápido. Desde el anterior punto de vista de la calidad del producto y de la tecnología, determinados polimorfos, mediante una ruta de síntesis específica, proporcionan una oportunidad única de cumplir estos requisitos. Por tanto, existe una necesidad farmacéutica de encontrar polimorfos adecuados, y un proceso de cristalización que proporcione ventajosamente un compuesto con excelente pureza y con propiedades de filtración y secado rápidos a escala industrial. También es un requisito importante una buena estabilidad de larga duración sin usar condiciones especiales de almacenado.

Como es bien sabido, la forma polimórfica menos estable de un compuesto se puede transformar en una forma más estable del mismo. Por tanto, existe la necesidad de encontrar la forma polimórfica más estable a fin de evitar la transformación polimórfica, ya que la transformación del principio activo puede cambiar el perfil de disolución y la biodisponibilidad de la composición farmacéutica. Se conocen varios ejemplos en los que se han tenido que retirar temporalmente del mercado fármacos comercializados debido a la transformación polimórfica del principio activo. A fin de lanzarlos de nuevo al mercado, se ha necesitado un mayor desarrollo y ha tenido un coste considerable.

Se ha descubierto ahora que se puede preparar una forma cristalina más estable de la 17-acetoxi-21-metoxi11ß-[4-N, N-dimetilaminofenil]-19-norpregna-4, 9-dieno-3, 20-diona) .

Sumario de la invención La presente invención se refiere a una nueva forma cristalina del CDB-4124 química y físicamente estable, a la preparación de la misma y a una composición farmacéutica que la contiene.

Breve descripción de las figuras

Figura 1: Patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina II anhidra del CDB-4124 Figura 2: Espectro Raman-TF de la forma cristalina II anhidra del CDB-4124 Figura 3: Espectro de RMN de 13C en estado sólido CP/MAS de la forma cristalina II anhidra del CDB4124 Figura 4: Isoterma de adsorción de vapor de agua de la forma cristalina II anhidra del CDB-4124

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a la forma cristalina II del CDB-4124 química y físicamente estable y a la preparación de la misma. De acuerdo con el estado de la técnica, esta forma es la forma polimórfica termodinámicamente más estable.

Mientras cristalizaban el CDB-4124 en un medio diferente, los presentes autores han descubierto de modo sorprendente que se puede obtener una nueva forma cristalina. La forma cristalina II del CDB-4124 es más estable que los polimorfos ya conocidos del CDB-4124 (la forma amoría, la forma cristalina I) y tiene un punto de fusión más elevado. El punto de fusión de la forma cristalina II del CDB-4124 de alta pureza es 201-204 °C, que es significativamente más elevado que el de la forma cristalina I (166-168 °C) .

La forma II se puede cristalizar en diferentes medios tales como ésteres de alcoholes y ácidos carboxílicos C1-C4, cetonas, ciclohexano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, agua y cualquier mezcla de los mismos.

De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto que la forma II anhidra del CDB-4124 se puede producir tal como sigue:

Disolviendo la sustancia básica a una temperatura entre 0 °C y 40 °C -ventajosamente a temperatura ambiente -en una cantidad de 1 a 50 veces mayor de un disolvente -ventajosamente de 2 a 10 veces

mayor -seleccionado de entre ésteres de alcoholes y ácidos carboxílicos C1-C4, cetonas, ciclohexano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, agua y cualquier mezcla de los mismos. La concentración de la solución adecuada para la cristalización se puede controlar mediante evaporación. La cristalización se lleva a cabo a una temperatura entre -20 °C y 40 °C, ventajosamente a una temperatura entre -5 °C y 25 °C. Se pueden añadir cristales de siembra a la solución a fin de favorecer o aumentar la velocidad de... [Seguir leyendo]

1. Forma cristalina II anhidra de l.

17. acetoxi-21-metoxi-11ß-[4-N, N-dimetilaminofenil]-19-norpregna-4, 9dieno-3, 20-diona caracterizada por que proporciona una o más de:

a) tener picos de difracción de rayos X de polvo característicos a aproximadamente 6, 8, 11, 0, 11, 6, 14, 9, 19, 1 ± 0, 2 [°] 2; b) tener bandas de absorción Raman TF características a aproximadamente 3054, 2963, 2850, 1604; 1195, 1159 ± 4 cm-1;

13C

c) tener un espectro RMN de en estado sólido que comprende resonancias características a aproximadamente 196, 7, 172, 4, 169, 3, 20, 7, 20, 1, 17, 7 ± 0, 1 ppm.

2. Forma cristalina II anhidra de l.

17. acetoxi-21-metoxi-11ß-[4-N, N-dimetilaminofenil]-19-norpregna-4, 9

dieno-3, 20-diona de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizada por que tiene un patrón de difracción de 15 rayos X de polvo sustancialmente de acuerdo con la Figura 1.

3. Forma cristalina II anhidra de l.

17. acetoxi-21-metoxi-11ß-[4-N, N-dimetilaminofenil]-19-norpregna-4, 9dieno-3, 20-diona de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizada por que tiene un espectro Raman TF sustancialmente de acuerdo con la Figura 2.

4. Forma cristalina II anhidra de l.

17. acetoxi-21-metoxi-11ß-[4-N, N-dimetilaminofenil]-19-norpregna-4, 9dieno-3, 20-diona de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizada por que tiene un espectro RMN de 13C en estado sólido sustancialmente de acuerdo con la Figura 3.

5. Un proceso para preparar la forma cristalina II anhidra de l.

17. acetoxi-21-metoxi-11ß-[4-N, Ndimetilaminofenil]-19-norpregna-4, 9-dieno-3, 20-diona de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la 17acetoxi-21-metoxi-11ß-[4-N, N-dimetilaminofenil]-19-norpregna-4, 9-dieno-3, 20-diona amoría se disuelve a una temperatura entre 0 °C y 40 °C en una cantidad de 1 a 50 veces mayor de un disolvente seleccionado de entre: ésteres de alcoholes C1-C4 y ácidos carboxílicos, cetonas, ciclohexano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, agua y cualquier mezcla de los mismos, y después se agita a una temperatura entre -20 °C y 40 °C y los cristales precipitados se filtran, se lavan y se secan.

6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5 en el que l.

17. acetoxi-21-metoxi-11ß-[4-N, N

dimetilaminofenil]-19-norpregna-4, 9-dieno-3, 20-diona amoría se disuelve en una cantidad de 2 a 10 veces 35 mayor del disolvente.

7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5 en el que el disolvente se selecciona de entre: ciclohexano, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo.

8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5 en el que la forma amoría de l.

17. acetoxi-21-metoxi-11ß-[4N, N-dimetilaminofenil]-19-norpregna-4, 9-dieno-3, 20-diona se disuelve a una temperatura entre 20 °C y 30 °C.

9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5 en el que la solución se agita a una temperatura entre -5 °C y °C. 45

10. Composición farmacéutica que comprende la forma cristalina II anhidra de l.

17. acetoxi-21-metoxi-11ß[4-N, N-dimetilaminofenil]-19-norpregna-4, 9-dieno-3, 20-diona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4.

11. Uso de la forma cristalina II anhidra de l.

17. acetoxi-21-metoxi-11ß-[4-N, N-dimetilaminofenil]-19norpregna-4, 9-dieno-3, 20-diona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para fabricar una composición farmacéutica.

12. Uso de la forma cristalina II anhidra de l.

17. acetoxi-21-metoxi-11ß-[4-N, N-dimetilaminofenil]-19

norpregna-4, 9-dieno-3, 20-diona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para el tratamiento de trastornos tumorales.

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12 caracterizado porque el trastorno tumoral es un fibroma benigno.