Moduladores esteroideos no hormonales de NF-kappaB para el tratamiento de enfermedades.

Un compuesto para uso en un método de tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de Crohn,

colitis, enfermedad inflamatoria del intestino y esclerosis múltiple, en donde dicho compuesto tiene la fórmula estructural: **Fórmula**

Moduladores esteroideos no hormonales de NF-B para el tratamiento de enfermedades

Se describen en la presente memoria nuevos compuestos y composiciones de esteroides no hormonales y su aplicación como productos farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades.

Las enfermedades de desgaste muscular, tales como las distrofias musculares, son un grupo de enfermedades 5 degenerativas que culminan en un desgaste progresivo del músculo esquelético que conduce a debilidad muscular, una alta incidencia de fractura ósea, dependencia de silla de ruedas, y en algunos casos la muerte. De las distrofias musculares, la distrofia muscular de Duchenne es la más grave y la más ampliamente reconocida. Otra enfermedad de desgaste muscular que muestra síntomas similares, aunque menos grave que la distrofia muscular de Duchenne, es la distrofia muscular de Becker. Si bien el gen de la distrofina defectivo que causa tanto la distrofia muscular de 10 Duchenne como la distrofia muscular de Becker se conoce desde hace más de 20 años, todavía no existe cura.

Se han identificado varios factores catabólicos que actúan para destruir tejidos del huésped durante el proceso caquéctico. Parece que la sobresecreción de citocinas inflamatorias, específicamente el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) , es una de las causas más probables de caquexia. Específicamente, el TNF- puede imitar la mayoría de las anormalidades que se producen en la caquexia, tales como pérdida de peso, anorexia, termogénesis 15 aumentada, cambios en el metabolismo de los lípidos, resistencia a la insulina y desgaste muscular.

La atrofia muscular también puede ser inducida por la pérdida de inervación o daño en la inervación del tejido muscular. Enfermedades tales como neuropatía crónica y enfermedad neuronal motora pueden causar daño a la inervación. Una lesión física en el nervio también puede conducir a daño en la inervación del tejido muscular. Alternativamente, la atrofia muscular puede ser el resultado de condiciones ambientales tales como durante un vuelo 20 espacial o como resultado del envejecimiento o una estancia en cama prolongada. Bajo estas condiciones ambientales, los músculos no soportan la carga de peso normal, dando como resultado atrofia muscular por desuso. Específicamente, durante el desuso muscular, se activan procesos intracelulares para inducir proteolisis, principalmente mediante la ruta de ubiquitina proteasoma dependiente de ATP, que regula la ruta de NF-B.

Se sabe que el NF-B media en señales extracelulares responsables de la inducción de genes implicados en 25 respuestas proinflamatorias. El NF-B es secuestrado en el citoplasma de la mayoría de células no estimuladas mediante una interacción no covalente con una de varias proteínas conocidas como inhibidores de kappa-beta (IBs) (May & Gosh, (1997) Semin. Cancer. Biol. 8, 63-73; May & Gosh, (1998) Immunol. Today 19, 80-88; Gosh et al., (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 225-260) . Estímulos celulares asociados con respuestas proinflamatorias tales como TNF- activan cinasas, que a su vez activan el NF-B fosforilando IBs. Las cinasas que fosforilan IBs se 30 llaman cinasas IB (IKKs) .

La fosforilación accede a IBs para ubiquitinación posterior y degradación. Esta degradación de IBs revela la señal de localización nuclear sobre NF-B, permitiendo la acumulación nuclear de activación, lo que conduce a unión de ADN y control de expresión de genes específica. La fosforilación de IB es por tanto una etapa importante en la regulación de NF-B corriente abajo de muchos estímulos, aunque otros mecanismos pueden conducir a la 35 activación de NF-B funcional.

La identificación y caracterización de cinasas que fosforilan IBs ha conducido a un mejor entendimiento de rutas de señalización que implican activación de NF-B. Se han identificado hasta ahora varios subtipos diferentes de IKK. Se identificó inicialmente el IKK como una cinasa IB inducida por estimulación por TNF- en células HeLa (DiDonato et al., (1997) Nature 388, 548-554) . Se identificó otra cinasa IB homóloga a IKK, denominada IKKß, y se determinó 40 que era la principal cinasa IB inducida después de la estimulación por TNF (Takeda et al., (1999) Science 284, 313-316; patente de EE.UU. Nº 6.030.834, expedida a Pots et al. (2000) ; patente de EE.UU. Nº 5.939.302, expedida a Woronicz et al. (1999) ) . IKK y IKKß tienen una homología global de 52% y un 65% de homología en el dominio de cinasa (Zandi et al., (1997) Cell 91, 243-252) .

Las proteínas cinasas IB (IKKs) fosforilan IBs en residuos de serina específicos. Específicamente, fosforilan las 45 serinas 32 y 36 de IB (Traenckner et al., (1995) EMBO J. 14, 2876-2883; DiDonato et al., (1996) Mol. Cell. Biol. 16, 1295-1304) . La fosforilación de ambos sitios es requerida para acceder eficazmente a IB para degradación. Además, la activación de IK y IKß es usualmente en respuesta a agentes activadores de NF-B que incluyen 12-miristato 13-acetato de forbol (PMA) , lipopolisacárido (LPS) , interleucina-1 (IL-1) , TNF-, especies de oxígeno reactivo, y agentes que dañan en ADN. Se pueden usar IKK y IKKß mutantes, que sean catalíticamente inactivas, 50 para bloquear la estimulación de NF-B. Las cinasas IB son por tanto esenciales en la regulación de procesos de activación de NF-B corriente abajo de estímulos inflamatorios. En otras rutas, las cinasas IB pueden no ser importantes.

Las IKK y IKKß tienen motivos estructurales nítidos que incluyen un dominio de serina-treonina cinasa amino-terminal separado de un dominio hélice-bucle-hélice carboxilo-proximal por un dominio cremallera de leucina. Estas 55 características estructurales son diferentes de otras cinasas, y se piensa que los dominios no catalíticos están implicados en interacciones proteína-proteína. Como tales, las proteínas que se unen a IKKs deben ser capaces de regular la actividad de NF-B y regular potencialmente eventos corriente abajo tales como la inducción de NF-B.

Por ejemplo, NEMO (Modulador Esencial de NF-B) es una proteína que se ha identificado que se une a IKKs y facilita la actividad cinasa (Yamaoke et al., (1998) Cell 93, 1231-1240; Rothwarf et al., (1998) Nature 395, 287-300) .

Estudios in vivo han mostrado que la activación crónica de NF-B está asociada con enfermedades de desgaste muscular tales como distrofia muscular de Duchenne, y se ilustra adicionalmente en el documento US 2007/0225315 (15 de marzo de 2007) . Específicamente, el desgaste muscular fue prevenido en gran medida en sujetos que eran 5 heterocigóticos para la subunidad de NF-B p65/ReIA. Se encontró que una inyección de un péptido inhibidor de la activación de NF-B inhibió el fenotipo distrófico en sujetos afectados de ratones. Sin estar sujeto a una teoría particular, parece que la activación crónica de NF-B es requerida para los síntomas de la distrofia muscular de Duchenne. Como tal, una terapia basada en fármacos que tenga como objetivo el NF-B puede ser una estrategia eficaz para tratar la distrofia muscular de Duchenne, así como otras formas de enfermedades de desgaste muscular. 10

McNatt L et al, Journal of Occular Pharmacology and Therapeutics, vol. 15, nº 5, 1 de enero de 1999, páginas 413-423, describe compuestos que tienen actividades angioestáticas que se pueden usar para tratar la degeneración macular asociada a la edad, retinopatía diabética, neovascularización corneal y glaucoma.

La solicitud de patente internacional WO99/32102 describe formas de comprimidos de II-desoxicortisol y su uso en el tratamiento del glaucoma. 15

La patente de EE.UU. 4.645.763 describe compuestos y composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de dermatitis de contacto, eccema, neurodermatosis, eritrodermia, quemaduras, pruritis vulvae et anni, rosácea, er y thematodes autaneous, psoriasis, lichen rubur planus y verroucosus.

La solicitud de patente internacional WO02/43785 describe el uso de acetato de anecortavo para tratar enfermedades autoinmunes. 20

La solicitud de patente internacional WO99/03503 describe el uso de acetato de anecortavo en forma de comprimidos para uso en el tratamiento del glaucoma.

En general, las enfermedades de desgaste muscular se pueden tratar de acuerdo con la presente descripción con un modulador directo o indirecto de NF-B. Los moduladores indirectos de NF-B incluyen, por ejemplo, inhibidores de cinasas IB (IKKs) tales como inhibidores de IKK e inhibidores de IKKß, e inhibidores que funcionan 25 directamente corriente arriba de IKKs en la ruta de señalización, tales como inhibidores de cinasa dependiente de fosfoinositida (PDK) e inhibidores de Akt (denominados también PKB) .

Como se apuntó anteriormente, una estrategia adecuada para... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto para uso en un método de tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de Crohn, colitis, enfermedad inflamatoria del intestino y esclerosis múltiple, en donde dicho compuesto tiene la fórmula estructural:

2. El compuesto para uso según la reivindicación 1, en donde dicha enfermedad es enfermedad de Crohn.

3. El compuesto para uso según la reivindicación 1, en donde dicha enfermedad es colitis.

4. El compuesto para uso según la reivindicación 1, en donde dicha enfermedad es enfermedad inflamatoria del intestino.

5. El compuesto para uso según la reivindicación 1, en donde dicha enfermedad es esclerosis múltiple. 10