Moduladores esteroideos no hormonales de NF-kappaB para el tratamiento de enfermedades.

Un compuesto para uso en un método de tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis y asma,

en donde dicho compuesto tiene la fórmula estructural:**Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/045489.

Solicitante: ReveraGen BioPharma, Inc.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 3910 Warner Street Kensington, MD 20595 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: MCCALL, JOHN M., HOFFMAN,ERIC, KANNEBOYINA,NAGARAJU.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/575 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › sustituidos en posición 17 beta por una cadena de al menos tres átomos de carbono, p. ej. colano, colestano, ergosterol, sitosterol.
  • A61P11/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 11/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio. › Antiasmáticos.
  • A61P19/02 A61P […] › A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para problemas de las articulaciones, p.ej. artritis, artrosis.
  • A61P21/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema muscular o neuromuscular.

PDF original: ES-2548138_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Moduladores esteroideos no hormonales de NF-κB para el tratamiento de enfermedades Se describen en la presente memoria nuevos compuestos y composiciones de esteroides no hormonales y su aplicación como productos farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades.

Las enfermedades de desgaste muscular, tales como las distrofias musculares, son un grupo de enfermedades degenerativas que culminan en un desgaste progresivo del músculo esquelético que conduce a debilidad muscular, una alta incidencia de fractura ósea, dependencia de silla de ruedas, y en algunos casos la muerte. De las distrofias musculares, la distrofia muscular de Duchenne es la más grave y la más ampliamente reconocida. Otra enfermedad de desgaste muscular que muestra síntomas similares, aunque menos grave que la distrofia muscular de Duchenne, es la distrofia muscular de Becker. Si bien el gen de la distrofina defectivo que causa tanto la distrofia muscular de Duchenne como la distrofia muscular de Becker se conoce desde hace más de 20 años, todavía no existe cura.

Se han identificado varios factores catabólicos que actúan para destruir tejidos del huésped durante el proceso caquéctico. Parece que la sobresecreción de citocinas inflamatorias, específicamente el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) , es una de las causas más probables de caquexia. Específicamente, el TNF-α puede imitar la mayoría de las anormalidades que se producen en la caquexia, tales como pérdida de peso, anorexia, termogénesis aumentada, cambios en el metabolismo de los lípidos, resistencia a la insulina y desgaste muscular.

La atrofia muscular también puede ser inducida por la pérdida de inervación o daño en la inervación del tejido muscular. Enfermedades tales como neuropatía crónica y enfermedad neuronal motora pueden causar daño a la inervación. Una lesión física en el nervio también puede conducir a daño en la inervación del tejido muscular. Alternativamente, la atrofia muscular puede ser el resultado de condiciones ambientales tales como durante un vuelo espacial o como resultado del envejecimiento o una estancia en cama prolongada. Bajo estas condiciones ambientales, los músculos no soportan la carga de peso normal, dando como resultado atrofia muscular por desuso. Específicamente, durante el desuso muscular, se activan procesos intracelulares para inducir proteolisis, principalmente mediante la ruta de ubiquitina proteasoma dependiente de ATP, que regula la ruta de NF-κB.

Se sabe que el NF-κB media en señales extracelulares responsables de la inducción de genes implicados en respuestas proinflamatorias. El NF-κB es secuestrado en el citoplasma de la mayoría de células no estimuladas mediante una interacción no covalente con una de varias proteínas conocidas como inhibidores de kappa-beta (IκBs) (May & Gosh, (1997) Semin. Cancer. Biol. 8, 63-73; May & Gosh, (1998) Immunol. Today 19, 80-88; Gosh et al., (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 225-260) . Estímulos celulares asociados con respuestas proinflamatorias tales como TNF-α activan cinasas, que a su vez activan el NF-κB fosforilando IκBs. Las cinasas que fosforilan IκBs se llaman cinasas IκB (IKKs) .

La fosforilación accede a IκBs para ubiquitinación posterior y degradación. Esta degradación de IκBs revela la señal de localización nuclear sobre NF-κB, permitiendo la acumulación nuclear de activación, lo que conduce a unión de ADN y control de expresión de genes específica. La fosforilación de IκB es por tanto una etapa importante en la regulación de NF-κB corriente abajo de muchos estímulos, aunque otros mecanismos pueden conducir a la activación de NF-κB funcional.

La identificación y caracterización de cinasas que fosforilan IκBs ha conducido a un mejor entendimiento de rutas de señalización que implican activación de NF-κB. Se han identificado hasta ahora varios subtipos diferentes de IKK. Se identificó inicialmente el IKKα como una cinasa IκB inducida por estimulación por TNF-α en células HeLa (DiDonato et al., (1997) Nature 388, 548-554) . Se identificó otra cinasa IκB homóloga a IKKα, denominada IKKβ, y se determinó que era la principal cinasa IκB inducida después de la estimulación por TNFα (Takeda et al., (1999) Science 284, 313-316; patente de EE.UU. Nº 6.030.834, expedida a Pots et al. (2000) ; patente de EE.UU. Nº 5.939.302, expedida a Woronicz et al. (1999) ) . IKKα y IKKβ tienen una homología global de 52% y un 65% de homología en el dominio de cinasa (Zandi et al., (1997) Cell 91, 243-252) .

Las proteínas cinasas IκB (IKKs) fosforilan IκBs en residuos de serina específicos. Específicamente, fosforilan las serinas 32 y 36 de IκBζ (Traenckner et al., (1995) EMBO J. 14, 2876-2883; DiDonato et al., (1996) Mol. Cell. Biol. 16, 1295-1304) . La fosforilación de ambos sitios es requerida para acceder eficazmente a IκBα para degradación. Además, la activación de IκKα y IκKβ es usualmente en respuesta a agentes activadores de NF-κB que incluyen 12miristato 13-acetato de forbol (PMA) , lipopolisacárido (LPS) , interleucina-1 (IL-1) , TNF-α, especies de oxígeno reactivo, y agentes que dañan en ADN. Se pueden usar IKKα y IKKβ mutantes, que sean catalíticamente inactivas, para bloquear la estimulación de NF-κB. Las cinasas IκB son por tanto esenciales en la regulación de procesos de activación de NF-κB corriente abajo de estímulos inflamatorios. En otras rutas, las cinasas IκB pueden no ser importantes.

Las IKKα y IKKβ tienen motivos estructurales nítidos que incluyen un dominio de serina-treonina cinasa aminoterminal separado de un dominio hélice-bucle-hélice carboxilo-proximal por un dominio cremallera de leucina. Estas características estructurales son diferentes de otras cinasas, y se piensa que los dominios no catalíticos están implicados en interacciones proteína-proteína. Como tales, las proteínas que se unen a IKKs deben ser capaces de regular la actividad de NF-κB y regular potencialmente eventos corriente abajo tales como la inducción de NF-κB.

Por ejemplo, NEMO (Modulador Esencial de NF-κB) es una proteína que se ha identificado que se une a IKKs y facilita la actividad cinasa (Yamaoke et al., (1998) Cell 93, 1231-1240; Rothwarf et al., (1998) Nature 395, 287-300) .

Estudios in vivo han mostrado que la activación crónica de NF-κB está asociada con enfermedades de desgaste muscular tales como distrofia muscular de Duchenne, y se ilustra adicionalmente en el documento US 2007/0225315 (15 de marzo de 2007) . Específicamente, el desgaste muscular fue prevenido en gran medida en sujetos que eran heterocigóticos para la subunidad de NF-κB p65/ReIA. Se encontró que una inyección de un péptido inhibidor de la activación de NF-κB inhibió el fenotipo distrófico en sujetos afectados de ratones. Sin estar sujeto a una teoría particular, parece que la activación crónica de NF-κB es requerida para los síntomas de la distrofia muscular de Duchenne. Como tal, una terapia basada en fármacos que tenga como objetivo el NF-κB puede ser una estrategia eficaz para tratar la distrofia muscular de Duchenne, así como otras formas de enfermedades de desgaste muscular.

En general, las enfermedades de desgaste muscular se pueden tratar de acuerdo con la presente descripción con un modulador directo o indirecto de NF-κB. Los moduladores indirectos de NF-κB incluyen, por ejemplo, inhibidores de cinasas IκB (IKKs) tales como inhibidores de IKKα e inhibidores de IKKβ, e inhibidores que funcionan directamente corriente arriba de IKKs en la ruta de señalización, tales como inhibidores de cinasa dependiente de fosfoinositida (PDK) e inhibidores de Akt (denominados también PKB) .

Como se apuntó anteriormente, una estrategia adecuada para modular la ruta de NF-κB es por unión a una de las proteínas cinasas IκB (IKKs) . Uniendo las IKKs, la fosforilación de IκBs es bloqueada y el NF-κB no puede ser activado. En una realización, se pueden administrar compuestos inhibidores directos de la actividad catalítica de IKK con el fin de bloquear la ruta de NF-κB e inhibir una enfermedad de desgaste muscular. Específicamente, se pueden administrar inhibidores de IKKα al sujeto con el fin de inhibir una enfermedad de desgaste muscular.

Se han descubierto nuevos compuestos y composiciones farmacéuticas, ciertos de los cuales se ha encontrado que modulan el NF-κB, junto con métodos para sintetizar y usar... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto para uso en un método de tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis y asma, en donde dicho compuesto tiene la fórmula estructural:

2. El compuesto para uso según la reivindicación 1, en donde dicha enfermedad es asma.

3. El compuesto para uso según la reivindicación 1, en donde dicha enfermedad es artritis.


 

Patentes similares o relacionadas:

ANÁLOGOS NO GLICOSÍDICOS DE ALFA-GALACTOSILCERAMIDA COMO ACTIVADORES DE CÉLULAS NKT, del 31 de Mayo de 2019, de CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS (CSIC): Análogos no glicosídicos de alfa-galactosilceramida de fórmula (I) donde A, Z, Ra, Rb Rc tienen el significado […]

Construcciones de moléculas MHC y sus usos para el diagnóstico y terapia, del 29 de Mayo de 2019, de DAKO DENMARK A/S: Una construcción de moléculas MHC en forma soluble en un medio de solubilización o inmovilizada en un soporte sólido o semi-sólido, comprendiendo dicha construcción de moléculas […]

(+)-2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona: métodos de uso y composiciones del mismo, del 29 de Mayo de 2019, de CELGENE CORPORATION: (+)-2-[1-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona, o un polimorfo, sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, […]

Inhibidores heteroarílicos de SYK, del 22 de Mayo de 2019, de BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH: Compuesto de la fórmula 1 **Fórmula** en las que A se selecciona del grupo que consiste en N y CH y en la que M se selecciona del grupo […]

Compuesto inhibidor de Trk, del 25 de Abril de 2019, de ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD.: Un compuesto seleccionado de 1-(2-(4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenoxi)pirimidin-5-il)-3-(2-(piridin-3-il)-5- (trifluorometil)fenil)urea y un sal del mismo.

Derivados de 6-morfolinil-2-pirazolil-9H-purina y su uso como inhibidores PI3K, del 24 de Abril de 2019, de DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED: Un derivado de pirazol de fórmula (I)**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Y representa N, CH, CF, CCI […]

Inhibidores de FBXO3, del 24 de Abril de 2019, de UNIVERSITY OF PITTSBURGH OF THE COMMONWEALTH SYSTEM OF HIGHER EDUCATION: Un compuesto, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula II:**Fórmula** en el que X es un alcanodiilo […]

Un procedimiento para la preparación de montelukast sódico, del 24 de Abril de 2019, de Laurus Labs Limited: Un procedimiento para la preparación de montelukast sódico de la fórmula I,**Fórmula** que comprende las etapas de: a) hacer reaccionar […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .