Microesferas biodegradables de liberación prolongada y su procedimiento de preparación.

Procedimiento para preparar una composición farmacéutica en forma de microesferas de liberación prolongada de un principio activo hidrosoluble,

caracterizado por que comprende la sucesión de las siguientes etapas:

- disolver el principio activo en una cantidad de agua apropiada, estando dicha disolución del principio activo realizada sin la adición de ninguna sustancia que retenga el principio activo, ni de ningún agente estabilizador de la emulsión y sin ninguna operación destinada a aumentar la viscosidad,

- emulsificar la solución acuosa del principio activo obtenido de esta manera con una solución de un copolímero matricial d,l-lactido-co-glicólido de peso molecular medio comprendido entre 40000 y 80000 y que tiene una proporción ácido láctico/ácido glicólico comprendida entre 50/50 y 80/20, disuelto en un hidrocarburo clorado, que conduce a una primera emulsión homogénea y microfina;

- emulsificar dicha primera emulsión así obtenida en una fase acuosa externa que contiene de 0,1 a 0,5% en peso de polisorbato 80, de 1 a 25% en peso de polivinilpirrolidona, y de 0,1 a 10% en peso de manitol o de cloruro de sodio,

- extraer-evaporar el solvente para obtener unas microesferas que se recuperan después de filtración, lavado y secado.

Microesferas biodegradables de liberación prolongada y su procedimiento de preparación.

La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica en la forma de microesferas de liberación prolongada de un principio activo hidrosoluble. La invención tiene asimismo por objeto unas microesferas que se pueden obtener usando este procedimiento, que presentan una liberación continua de principio activo durante un período de más de dos meses, ventajosamente de por lo menos tres meses.

Muchas composiciones farmacéuticas, en la forma de microesferas a base de polímeros y copolímeros biodegradables, que contienen unos compuestos farmacológicamente activos, y concebidas para una liberación controlada y prolongada de dichos compuestos, se han descrito en diversos documentos del estado anterior de la técnica. Unas composiciones farmacéuticas de este tipo tienen gran valor para el tratamiento de diversas enfermedades que requieren una liberación prolongada y continua de principio activo.

Sin embargo, las formulaciones desarrolladas hasta la fecha para la puesta a punto de este tipo de composiciones adolecen de diversos inconvenientes y pocas alcanzan la etapa de pruebas clínicas.

Uno de los mayores problemas asociados a estas formulaciones de liberación prolongada es la liberación de una gran cantidad de principio activo durante las primeras horas después de la administración de la composición farmacéutica. Efecto "burst" o liberación "burst" son términos comúnmente usados con respecto a dicha liberación. Está liberación generalmente da como resultado un aumento brusco de las concentraciones plasmáticas del medicamento, que en muchos casos, da como resultado problemas toxicológicos inaceptables en el ser humano. Esta liberación "burst" también da como resultado una disminución de la duración de la actividad de la composición farmacéutica debido a la liberación rápida y brusca de una gran cantidad de dicho principio activo después de la administración de la composición.

Un segundo problema radica en el hecho de que se obtienen generalmente unas tasas de encapsulación poco eficaces usando los procedimientos de microencapsulación convencional, en particular cuando el principio activo es un medicamento soluble en agua.

Un tercer problema que debe ser resuelto para desarrollar estas formulaciones, es la inestabilidad de los principios activos de cara a las condiciones rigurosas usadas en la fabricación de las microesferas, tales como unas temperaturas altas o una puesta en contacto prolongada del principio activo con los solventes orgánicos durante la etapa de evaporación del solvente.

Se han llevado a cabo diversas pruebas para resolver estos diferentes problemas. De esta manera, unos aditivos tales como los azúcares, los aceites, las ceras, las proteínas, los polímeros, sales o los ácidos se han usado en la preparación de composiciones farmacéuticas en forma de microesferas. Estos aditivos, que actúan como sustancias que retienen el medicamento en la microesfera, permiten aumentar la eficacia del procedimiento de microencapsulación e incluso, eventualmente, proteger el principio activo durante el procedimiento, desempeñando el papel de agentes estabilizantes.

Sin embargo, la inclusión de estos aditivos en las microesferas puede conducir a problemas de interacción entre los aditivos y el principio activo o la matriz a base de polímeros, induciendo así unos problemas en materia de toxicología y de actividad farmacológica del medicamento. Adicionalmente, los aditivos, que retienen el principio activo dentro de las microesferas durante el procedimiento de fabricación, tienen una influencia sobre el perfil de liberación del principio activo contenido en las microesferas, pudiendo impedir una liberación continua de dicho principio activo después de la administración de las microesferas.

Otros procedimientos de microencapsulación también se han desarrollado en un intento de aumentar la eficacia de la microencapsulación del principio activo dentro de las microesferas, basándose en el uso de mezclas de solventes orgánicos, pero dichos procedimientos conducen a problemas de estabilidad del principio activo durante el procedimiento de fabricación de microesferas.

D2 describe la preparación de microesferas biodegradables que contienen ovoalbúmina como proteína modelo. Se pueden utilizar diferentes tipos de polímeros polilactido (PLA) y poli-lactido-co-glicolido (PLGA) . Sin embargo, las microesferas obtenidas en D2 presentan un efecto "burst" elevado al cabo de 3-4 días tras su administración.

En consecuencia, existía una necesidad de desarrollar un procedimiento para preparar una composición farmacéutica en forma de microesferas a base de polímeros y copolímeros biodegradables, diseñadas para una liberación prolongada de un principio activo hidrosoluble, que no adolece de los inconvenientes de las composiciones descritas en los documentos del estado anterior de la técnica o de las composiciones desarrolladas hasta la fecha.

La presente invención satisfará esta necesidad. El solicitante ha descubierto así de manera sorprendente que la

elaboración de microesferas, a base de principio activo y de copolímero matricial biodegradable del tipo d, l-lactidoco-glicólido que tiene un peso molecular específico y una relación ácido láctico/ácido glicólido específica, usando un procedimiento rápido de múltiple emulsión/ evaporación de solvente, sin usar ningún aditivo o agente de modulación como es el caso de la patente FR 2 718 642, permitía obtener unas microesferas que presentan una liberación sostenida y continua de principio activo durante un período de más de dos meses, mientras que al mismo tiempo presentan un efecto "burst" limitado. Un procedimiento de encapsulación de este tipo, que emplea unas condiciones suaves y poco agresivas para el medicamento, permite además preservar la estabilidad de dicho medicamento y obtener una distribución homogénea del medicamento dentro de la microesfera obtenida.

El principio físico de emulsión múltiple para encapsular principios activos hidrosolubles se ha descrito particularmente en la patente US nº 3.523.906. En general, en un procedimiento de este tipo por emulsión múltiple W/O/W y evaporación del solvente, el principio activo hidrosoluble se solubiliza en primer lugar en la fase interna de una primera emulsión W/O, y posteriormente, en segundo lugar, esta primera emulsión se emulsiona a su vez en una fase acuosa externa.

El solicitante ha descubierto, sorprendentemente, que el uso de un agente osmótico en la etapa de emulsificación de la primera emulsión en la fase acuosa externa permitía obtener una eficacia de encapsulación particularmente alta aumentando el contenido de principio activo encapsulado dentro de la matriz polimérica, e influenciar el tamaño de las microesferas.

El objeto de la presente invención, relativo a un procedimiento de encapsulación rápida, muy eficaz y poco agresivo para el principio activo, permite así obtener unas microesferas, a base de principio activo hidrosoluble y de copolímero matricial del tipo d, l-lactido-co-glicólido, que presentan una liberación sostenida y continua de principio activo durante un período de más de dos meses, preferentemente de por lo menos tres meses, presentando al mismo tiempo un efecto "burst" pequeño durante horas siguientes a la administración de la composición.

La presente invención tiene así por objeto un procedimiento para preparar una composición farmacéutica en forma de microesferas con liberación prolongada de un principio activo hidrosoluble, caracterizado por que comprende la sucesión de las siguientes etapas:

- disolver el principio activo en una cantidad apropiada de agua, estando dicha disolución del principio activo realizada sin la adición de ninguna sustancia que retenga el principio activo, ni de agente estabilizador de la emulsión y sin ninguna operación destinada a aumentar la viscosidad, -emulsificar la solución acuosa de principio activo así obtenida con una solución de un copolímero matricial d, llactido-co-glicólido de peso molecular medio comprendido entre 40000 y 80000 y que tiene una proporción ácido láctico/ácido glicólico comprendida entre 50/50 y 80/20, disuelto en un hidrocarburo clorado, que resulta en una primera emulsión homogénea y microfina, siendo el tamaño de dicha emulsión ventajosamente inferior a 1 µm, -emulsificar dicha primera emulsión así obtenida en una fase acuosa externa, que contiene de 0, 1 a 0, 5% en peso de polisorbato 80, de 1 a 25% en peso de polivinilpirrolidona, y de 0, 1 a 10% en peso de manitol o de cloruro de sodio, -extraer-evaporar... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica en forma de microesferas de liberación prolongada de un principio activo hidrosoluble, caracterizado por que comprende la sucesión de las siguientes etapas: 5

- disolver el principio activo en una cantidad de agua apropiada, estando dicha disolución del principio activo realizada sin la adición de ninguna sustancia que retenga el principio activo, ni de ningún agente estabilizador de la emulsión y sin ninguna operación destinada a aumentar la viscosidad, -emulsificar la solución acuosa del principio activo obtenido de esta manera con una solución de un copolímero matricial d, l-lactido-co-glicólido de peso molecular medio comprendido entre 40000 y 80000 y que tiene una proporción ácido láctico/ácido glicólico comprendida entre 50/50 y 80/20, disuelto en un hidrocarburo clorado, que conduce a una primera emulsión homogénea y microfina;

- emulsificar dicha primera emulsión así obtenida en una fase acuosa externa que contiene de 0, 1 a 0, 5% en peso de polisorbato 80, de 1 a 25% en peso de polivinilpirrolidona, y de 0, 1 a 10% en peso de manitol o de cloruro de sodio, -extraer-evaporar el solvente para obtener unas microesferas que se recuperan después de filtración, lavado y 20 secado.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que el principio activo se selecciona de entre el grupo constituido por los péptidos, las proteínas, las vacunas, los antibióticos, los antidepresivos, los analgésicos, los antiinflamatorios y los citostáticos.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado por que el principio activo es el 5-OxoPro-His-Trp-Ser-TyrD-Leu-Leu-Arg-ProNHEt o una de sus sales.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el principio activo está

presente a una concentración comprendida entre 0, 01 y 95% en peso, ventajosamente entre 0, 5 y 40% en peso, con respecto al peso total de la fase acuosa interna.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el hidrocarburo clorado es el cloruro de metileno. 35

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el copolímero matricial está presente a una concentración comprendida entre 5 y 50% en peso, con respecto al peso total de la solución constituida por el copolímero disuelto en el hidrocarburo clorado.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que, durante la etapa de extracción-evaporación del solvente, el solvente se elimina rápidamente a temperatura ambiente y bajo presión atmosférica, según un sistema de evaporación continuo constituido por una pendiente de longitud adecuada sobre la cual fluye en capa fina la suspensión de microesferas.

8. Microesferas susceptibles de ser obtenidas mediante la realización del procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que presentan una liberación continua de principio activo durante un período de más de dos meses, ventajosamente durante un período de por lo menos tres meses.

9. Microesferas según la reivindicación 8, caracterizadas por que el principio activo está presente a una 50 concentración comprendida entre 0, 5 y 20% en peso, ventajosamente entre 5 y 15% en peso, con respecto al peso total de las microesferas.

10. Microesferas según una de las reivindicaciones 8 y 9, caracterizadas por que su tamaño es inferior a 250 µm, ventajosamente inferior a 90 µm. 55

11. Microesferas según una de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizadas por que se administran por vía parenteral, ventajosamente en forma de inyecciones intramusculares, subcutáneas o intrarateriales, o en el sitio donde se encuentra un tumor.