Métodos y formulaciones para aumentar la absorción y reducir la variabilidad de absorción de fármacos, vitaminas y nutrientes administrados por vía oral.

Una composición de administración de fármacos que aumenta la absorción de principios activos de fármaco oleosos o cristalinos hidrófobos que normalmente son difícilmente solubles,

que comprende;

un emulsionante, siendo dicho emulsionante un fosfolípido, una lecitina, una lisolecitina o combinaciones de los mismos;

un esterol de origen vegetal (estanol) o éster derivado del esterol (estanol);

una cantidad eficaz de principio activo de fármaco de un fármaco hidrófobo, en la que la proporción en peso del emulsionante con respecto a la combinación de esterol vegetal y fármaco es de 0,1 a 3,0; y

caracterizada por que la composición comprende además un antiácido.

Métodos y formulaciones para aumentar la absorción y reducir la variabilidad de absorción de fármacos, vitaminas y nutrientes administrados por vía oral

Campo de la invención

Esta invención se refiere a un método general para aumentar la biodisponibilidad de compuestos activos de fármacos hidrófobos, usando ingredientes de formulación de origen natural que están presentes en la dieta. Específicamente, esta invención es especialmente útil como método de formulación general para la administración de fármacos en forma líquida o seca que hasta la fecha han producido respuestas farmacológicas variables, que son indicativas de mala biodisponibilidad.

Antecedentes de la invención

La administración oral de fármacos, el método de administración preferido para la mayoría de la gente, sigue siendo materia de intensa investigación farmacéutica y bioquímica, dado que el mecanismo o mecanismos de absorción de fármacos en el intestino delgado es en gran medida desconocido. En general se cree que dos procesos controlan la cantidad de fármaco que es absorbido. En primer lugar, una elevada concentración del principio activo en la superficie de la membrana intestinal aumentará la absorción celular (Ley de Fick) y, dado que las células funcionan en un entorno acuoso, aumentar la solubilidad en agua de un fármaco incrementa su concentración en el lugar de absorción. Sin embargo, incluso aunque puede esperarse que una mayor solubilidad en agua aumente la biodisponibilidad de fármacos, frecuentemente éste no es el caso debido a un segundo proceso de competencia que afecta al proceso de absorción global. Por lo tanto, la membrana celular absorbente está compuesta principalmente por lípidos que impiden el paso de compuestos solubles en agua hidrófilos, pero que son altamente permeables a sustancias solubles en lípidos. Por lo tanto, el diseño de fármacos biodisponibles debe equilibrar dos fuerzas opuestas. Por un lado, un fármaco que es muy hidrófilo puede tener una elevada concentración en la superficie celular pero puede ser impermeable para la membrana lipídica. Por otro lado, un fármaco hidrófobo que puede "disolverse" fácilmente en los lípidos de la membrana puede ser virtualmente insoluble en agua, produciendo una concentración muy baja del principio activo en la superficie celular.

La membrana plasmática intestinal reviste la luz del intestino superior y es la primera superficie absorbente que será penetrada por la mayoría de los nutrientes, alimentos y fármacos. Como parte del proceso digestivo, el lado apical de la célula está expuesta a un medio complejo que consta de enzimas pancreáticas, bilis y alimento parcialmente digerido procedente del estómago. La absorción de fármacos no se produce en aislamiento. Dado que la mayoría de los fármacos son lipófilos, su absorción tiene lugar junto con o en competencia con la de otras moléculas lipófilas, tales como colesterol, vitaminas solubles en grasas, aceites y ácidos grasos. El intestino delgado está densamente cubierto por vellosidades y microvellosidades, que aumentan enormemente el área disponible para absorción (250 m2), favoreciendo la captación de incluso sustancias poco solubles, Además, la superficie celular también está cubierta de heparina, un polisacárido cargado negativamente que se une fuertemente a enzimas lipolíticas, tales como colesterol esterasa y triglicérido lipasa, proporcionando un lugar de actividad hidrolítica virtualmente contiguo a la superficie absorbente (Bosner MS, et al., Proc Nati Acad Se; 85: 7438-7442,1989). Esta interacción de unión fuerte garantiza un alto nivel de actividad lipolítica incluso cuando el páncreas no está secretando enzimas.

La combinación de enzimas lipolíticas, componentes de la bilis y una gran superficie de absorción intestinal proporciona un entorno en el que virtualmente todo el alimento es absorbido (Armand M et al., Am J Physiol 271: G172-G183, 1996). Aunque los procesos mencionados anteriormente son extremadamente eficientes, eso mismo no es cierto para ciertos lípidos químicamente complejos, tales como colesterol, esteróles vegetales, vitaminas solubles en grasas, nutrientes de la dieta de origen natural y fármacos. Por ejemplo, a diferencia de otras grasas, el colesterol de la dieta o la bilis no es absorbido completamente, y la absorción de colesterol humano tiene un valor medio del 55%, con considerable variación de un individuo a otro (Bosner MS et al., J Lipid Res 40: 302-308, 1999). Durante los últimos veinte años, se ha realizado un gran avance en definir y comprender los procesos bioquímicos que se usan para la absorción de esta clase de compuesto. Incluso aunque compuestos como el colesterol no son considerados "fármacos", las rutas usadas para su absorción pueden ser comunes a otras sustancias y pueden proporcionar un entendimiento sobre mejores maneras para la administración de fármacos.

Una característica central de esta nueva comprensión de la absorción de lípidos es la identificación, aislamiento e interacción dinámica de proteínas intestinales individuales en el proceso de absorción global. Por ejemplo, recientemente se demostró que la proteína 1 similar a Niemann-Pick C1 (NPC1L1) y las proteínas de clase B de receptor secuestrador son responsables de la captación de colesterol por el intestino delgado y un fármaco que inhibe la absorción de colesterol, ezetimiba, se une a y bloquea la acción de ambas de estas proteínas (Davis HR et al., Biol Chem 279: 33586-33592, 2004). Además de las proteínas implicadas en la absorción de esterol, hay otras que promueven su excreción. Por lo tanto, los transportadores de casete de unión a ATP, ABCG5 y ABCG8, presentes en la membrana apical del enterocito excretan de forma activa esteróles de vuelta a la luz intestinal (van Meer G et al., FEBS Letters 580: 1171-1177, 2006). La absorción neta de esterol se determina a continuación, al menos en parte, mediante la interacción de un transportador de flujo de entrada (NPC1L1) y un transportador de

flujo de salida (ABCG5 o ABCG8). Este tipo de motivo también se produce con muchos fármacos a través de la acción de los transportadores de flujo de salida, la proteína asociada a resistencia a múltiples fármacos 1 y 2 (MDR1 y MDR2), ubicadas a alta concentración en la punta de las vellosidades de la superficie apical de la membrana de borde ciliado, donde pueden servir como una barrera para la absorción intestinal de numerosos sustratos de fármacos (Pang KS, Drug Metab Piso 31: 1507-1519, 2005).

Además de transportadores y exportadores, la célula del intestino delgado también contiene una serie de proteínas de unión, tales como proteína de unión a retinol, proteína de unión a ácidos grasos y proteína portadora de esterol, que se usan para trasladar lípidos complejos por todo el citosol celular y de este modo aumentar el proceso de captación (Tso P et al., Biochem Soc Trans 32: 75-78, 2004). Una de éstas, la proteína de unión a ácidos grasos, posee un gran punto de unión y se ha demostrado recientemente que una serie de fármacos que incluyen ¡buprofeno, bezafibrato y nltrazepam pueden alojarse en este punto de unión (Velkov T et al., J Biol Chem 280: 17769-17776, 2005). Dado que el fármaco compite con ácidos grasos por este punto, esto puede explicar por qué algunos fármacos se absorben mal después del consumo de una comida grasa. La existencia de y la supuesta función de estas proteínas muestran que lípidos estructuralmente complejos raramente aparecen "libres" en solución, sino que son trasladados de un lugar a otro como un componente de una estructura más grande tal como un transportador proteico o proteína de unión dentro de la célula o, transporte lejano fuera de la célula, en una "partícula" que contiene fosfolípldos, éster de colesterol, triglicérido y apoproteínas, tales como quilomicrones o lipoproteínas de baja densidad (Fleldlng PE et al., en Biochemistry of Lipids, Lipoproteins and Membranes. eds. DE Vanee y J Vanee. Elsevler, 1991, págs. 427-458).

Dado el hecho de que el proceso de absorción de fármacos depende de una constelación de factores fisiológicos, no es sorprendente que niños (especialmente neonatos y lactantes) no muestren la misma farmacocinética y farmacodinámica que la que se encuentra en adultos (Niderhauser, VP, Nurse Pract 22: 6-28, 1997). Por lo tanto, en neonatos y lactantes, el páncreas no está completamente desarrollado así que el nivel de actividad lipolítica en el duodeno es menor que el encontrado en adultos. Por ejemplo, a una edad de un mes, el páncreas de recién nacidos no produce cantidades medióles de lipasa o amilasa, aunque una considerable actividad de tripsina es detectada a todas las edades (Lebenthal, B et al., Pediatrics 66:... [Seguir leyendo]

1. Una composición de administración de fármacos que aumenta la absorción de principios activos de fármaco oleosos o cristalinos hidrófobos que normalmente son difícilmente solubles, que comprende;

un emulsionante, siendo dicho emulsionante un fosfolípido, una lecitina, una lisolecitina o combinaciones de los

mismos;

un esteral de origen vegetal (estanol) o áster derivado del esteral (estanol);

una cantidad eficaz de principio activo de fármaco de un fármaco hidrófobo, en la que la proporción en peso del emulsionante con respecto a la combinación de esteral vegetal y fármaco es de 0,1 a 3,0; y caracterizada por que la composición comprende además un antiácido.

2. La composición de la reivindicación 1, donde el antiácido es carbonato cálcico.

3. La composición de la reivindicación 2, donde la proporción en peso de carbonato cálcico con respecto a la mezcla es de 0,005 a 0,10.

4. La composición de administración de fármacos de la reivindicación 1, donde el esteral de origen vegetal (estanol) es un áster de esteral de origen vegetal (estanol), procedente de una fuente de aceite vegetal.

5. La composición de la reivindicación 1, donde la proporción en peso es 1,0.

6. La composición de la reivindicación 1, donde la proporción en peso es 1,5.

7. La composición de la reivindicación 1, donde la composición de administración de fármacos incluye, como compuesto hidrófobo adicional, vitamina E.

8. El método de preparación de un sistema de administración de fármacos para aumentar la absorción oral de principios activos de fármaco hidrófobos que normalmente son difícilmente solubles, que comprende:

mezclar un emulsionante o emulsionantes, siendo dicho emulsionante o emulsionantes un fosfolípido, una lecitina, una lisolecitina o mezclas de los mismos con un esteral de origen vegetal (estanol) o ásteres derivados de esteral vegetal (estanol) en el que la fracción de áster de ácido graso proviene de un aceite vegetal, y un principio activo de fármaco, con un disolvente no polar;

eliminar el disolvente para dejar un residuo sólido de los componentes mezclados;

añadir agua al residuo sólido de los componentes mezclados a una temperatura menor que la temperatura de descomposición de uno cualquiera de los componentes mezclados; homogeneizar la mezcla acuosa; secar la mezcla homogeneizada; y

proporcionar el residuo sólido seco de los componentes mezclados en un formato de excipiente farmacéutico sólido, en el que la proporción en peso del emulsionante con respecto a la combinación de esteral vegetal y fármaco es de

0,1 a 3,0; y

caracterizado por que se añade un antiácido a la mezcla.

9. El método de la reivindicación 8, donde el emulsionante es un compuesto que está aprobado para uso en alimentos o para aplicaciones farmacéuticas.

10. El método de la reivindicación 8, donde el disolvente orgánico no polar se selecciona entre el grupo constituido por acetato de etilo y heptano.

11. El método de la reivindicación 8, donde el disolvente orgánico no polar está en su punto de ebullición.

12. El método de la reivindicación 8, donde el disolvente orgánico no polar se elimina elevando la temperatura por encima del punto de ebullición del disolvente.

13. El método de la reivindicación 8, donde el residuo sólido seco de los componentes mezclados se dispersa en agua con agitación vigorosa a una temperatura menor que la temperatura de descomposición de cualquiera de los componentes mezclados.

14. El método de la reivindicación 8, donde una etapa adicional, antes del secado final, incluye la homogeneización de los componentes mezclados dispersados en agua.

15. El método de la reivindicación 8, donde el sólido formado después de la eliminación del disolvente se pulveriza en un molino, triturador o procesador apropiado para producir un polvo dispersable.

16. El método de la reivindicación 8, donde el disolvente orgánico no polar se selecciona entre el grupo constituido por heptano, cloroformo, diclorometano e isopropanol.

17. El método de la reivindicación 8, donde la eliminación de disolvente continúa hasta que se proporciona un residuo sólido que contiene menos del 0,5% de disolvente.

18. El método de la reivindicación 8, donde el sólido formado después de la eliminación del disolvente se pulveriza para producir un polvo dispersable.

19. El método de la reivindicación 18, donde el polvo dispersable se añade con agitación vigorosa a agua a una temperatura que es menor que la temperatura de descomposición de cualquiera de los componentes mezclados.

20. El método de la reivindicación 8, donde el agua se introduce directamente en el residuo sólido seco sin pulverizar.

21. El método de la reivindicación 20, donde el agua está a una temperatura que es menor que la temperatura de descomposición de uno cualquiera de los componentes mezclados.

22. El método de la reivindicación 8, donde la mezcla acuosa se homogeneiza en un homogeneizador seleccionado entre el grupo constituido por un homogeneizador Gaulin, una prensa francesa, un sonicadory un microfluidizador.

23. El método de la reivindicación 8, donde la mezcla acuosa homogeneizada se seca en un secador seleccionado entre el grupo constituido por secadores por pulverización y liofilizadores.

24. El método de la reivindicación 23, donde se añade un adyuvante de secado seleccionado entre el grupo constituido por almidón, dióxido de silicio y silicato cálcico.

25. El método de la reivindicación 8, donde el antiácido es carbonato cálcico.

26. El método de la reivindicación 25, donde el antiácido se añade de modo que su proporción en peso en la mezcla de fármaco, esteral vegetal y lecitina esté entre 0,005 y 0,1, con una proporción preferida de 0,035.

27. El método de la reivindicación 25, donde el sólido se convierte en un comprimido o cápsula.

28. El método de la reivindicación 25, donde el sólido se añade a una bebida o producto alimenticio medicinal.

29. Un producto sólido que se forma a partir del método de la reivindicación 18, sometiendo al material a compresión o extrusión durante al menos 15 segundos a una presión de al menos 100 psig.

30. Un producto sólido que se forma a partir del método de la reivindicación 23, sometiendo al material a compresión o extrusión durante al menos 15 segundos a una presión de al menos 100 psig.