Métodos para tratar enfermedades autoinmunes.

Uso de TGF-α latente y/u otro agente que promueve la expansión de células T reguladoras para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad autoinmune en un mamífero seleccionada del grupo que consiste en lupus eritematoso sistémico y esclerosis múltiple,

en el que el tratamiento comprende:

(a) agotar los linfocitos T en circulación en el mamífero,

(b) permitir que los linfocitos comiencen a repoblarse, y

(c) durante la fase de repoblación de (b), administrar el medicamento al mamífero,

y en el que el agente que promueve la expansión de células T reguladoras es rapamicina o uno o más agentes escogidos del grupo que consiste en (1) IL-10, (2) IL-4, (3) IFN-α, (4) vitamina D3, (5) dexametasona, y (6) micofenolato mofetilo.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11157101.

Solicitante: GENZYME CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 500 KENDALL STREET CAMBRIDGE, MA 02142 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: MCPHERSON, JOHN M., KAPLAN,JOHANNE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/18 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Factores de crecimiento; Reguladores de crecimiento.
  • A61K39/395 A61K […] › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • A61P37/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos.
  • C07K16/28 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra receptores, antígenos celulares de superficie o determinantes celulares de superficie.

PDF original: ES-2547333_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Métodos para tratar enfermedades autoinmunes Campo de la invención

Esta invención se refiere a métodos para tratar enfermedades autoinmunes. Los métodos de la invención implican el uso de TGF-p latente o de otros agentes que estimulan células T reguladoras, solos o en combinación con agentes de agotamiento de linfocitos, tales como, p. ej., globulina antitimocítica (ATG).

Antecedentes de la invención

La producción de anticuerpos contra auto-antígenos y/o células T autorreactivas es una característica común de muchas enfermedades autoinmunes. Los autoanticuerpos y las células T autorreactivas pueden provocar daño grave en los tejidos (p. ej., como en la nefritis lúpica) o pérdida de componentes de la sangre (p. ej., como en la púrpura trombocitopénica).

Típicamente, las enfermedades autoinmunes son tratadas con agentes inmunosupresores no específicos, tales como, p. ej., ciclofosfamida, metotrexato, azatioprina y ciclosporina, que impiden que las células inmunes ataquen a órganos y tejidos. Sin embargo, a menudo los agentes inmunosupresores van asociados a efectos secundarios significativos (p. ej., toxicidad, la supresión no deseada del sistema inmune, etc.).

Debido a sus efectos inmunosupresores, se ha sugerido el factor de crecimiento beta transformante (TGF-P) como posible agente terapéutico para determinadas enfermedades autoinmunes, incluyendo la esclerosis múltiple y la enfermedad de injerto frente a hospedante. Flanders et al., Clin. Med. Res., 1: 13-20 (2003). También se ha dado a conocer la utilidad de inducir la generación in vitro de células T supresoras (véase, p. ej., la patente de EE.UU. n° 6.759.035). Sin embargo, el TGF-p es una citocina pluripotente - además de tener propiedades inmunosupresoras, está implicado en la producción de la matriz extracelular y en otros procesos biológicos. Para un repaso sobre TGF- P, véase, p. ej., Cytokine Reference, ed. Oppenheim et al., Academic Press, San Diego; CA, 2001. La expresión excesiva o persistente de TGF-p desempeña un papel en la fibrosis de órganos (Kapanci et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med., 152:2163-2169 (1995); George et al., Prot. Nati. Acad. Sci., 96:2719-12724 (1999); Kuwahara et al., Circulation, 106:130-135 (2002)), mientras que la administración sistémica de TGF-p activo se ha asociado a una toxicidad inaceptable. En particular, en un ensayo clínico de Fase l/ll para la esclerosis múltiple progresiva crónica, la administración sistémica de TGF-P2 activo dio como resultado una toxicidad renal inaceptable, como se evidenció por una reducción de la velocidad de filtración glomerular. Calabresi et al., Neurology, 51:289-292 (1998). Este resultado ha impedido un desarrollo clínico adicional de terapias que implican la administración sistémica de TGF-p activo. En consecuencia, sigue existiendo el reto de emplear selectivamente el potencial inmunosupresor del TGF-p sin incurrir en sus toxicidades presentes. Adicionalmente, sigue existiendo una necesidad de desarrollar métodos para tratar enfermedades autoinmunes que permitan la supresión de inmunidad autorreactiva sin efectos secundarios indeseables. Morishita et al. describen un tratamiento de lupus sistémico eritematoso (SLE) con una globulina antitimocítica (ATG) y ciclosporina A-i, seguido de GM-CSF.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención es tal como se define en las reivindicaciones anejas.

La presente invención se basa, en parte, en el descubrimiento y la demostración de que se puede usar TGF-p latente para sortear la toxicidad sistémica del TGF-p activo. La activación de TGF-p latente requiere la eliminación del péptido asociado a la latencia (LAP) que puede producirse in vivo a través de una serie de mecanismos, incluyendo la ruptura proteolítica, la exposición a especies de oxígeno reactivas y las interacciones con trombospondina y otras proteínas. Murphy-Ullrich et al., Cytokine Growth Factor Rev., 11:59-69 (2000). Existe la teoría, aunque no asumida para los fines de esta invención, de que dichas condiciones probablemente se producen en áreas de inflamación autoinmune, tal como en el riñón de pacientes con lupus. Debido a que la activación de TGF-p latente se produce en áreas de inflamación y lesión de tejido, el uso de TGF-p latente puede evitar la toxicidad asociada a TGF-p sistémico. Por consiguiente, en algunas realizaciones, los métodos de la invención implican la administración sistémica de TGF-p inactivo (p. ej., TGF-p latente) a un mamífero, con lo que la activación y/o la acción de TGF-p está limitada a los sitios de inflamación y daño tisular.

La presente invención se basa adicionalmente, en parte, en el descubrimiento y la demostración de que el agotamiento de linfocitos por globulina antitimocítica (ATG), seguido de la administración de TGF-pP latente es eficaz para mejorar la función renal y aumentar las tasas de supervivencia en un modelo murino de lupus eritematoso sistémico. Por consiguiente, en algunos casos de la presente descripción, los linfocitos del hospedante son agotados antes de la administración de TGF-p latente para producir el efecto terapéuticamente deseado de la administración de TGF-p latente.

Existe la teoría adicional, aunque independiente de los fines de esta invención, de que el efecto terapéutico de TGF- P se alcanza, en parte, debido a los efectos estimulantes del TGF-p sobre el crecimiento de células T reguladoras.

Por lo tanto, en algunos casos de la descripción, se puede administrar otro agente que promueva la expansión de células T reguladoras en lugar de, o además de, TGF-p latente.

Esta descripción proporciona métodos para tratar un mamífero (p. ej., un ser humano) con una enfermedad autolnmune, p. ej., lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatolde (RA). En algunos casos, el tratamiento da como resultado una reducción de la velocidad de progresión de la enfermedad y/o una mejoría en los síntomas. La presente descripción proporciona además métodos para preservar o mejorar la función renal en un mamífero con una enfermedad autoinmune que afecta a la función renal, tal como, p. ej., SLE, síndrome de Goodpasture, síndrome de Wegener y enfermedad de Berger.

En casos más particulares, los métodos de la presente descripción incluyen las siguientes etapas:

(a) agotar los linfocitos en circulación en un mamífero,

(b) permitir que los linfocitos comiencen a repoblarse ("fase de repoblación"), y

(c) durante la fase de repoblación, administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de TGF-p latente y/o un agente que promueva la expansión de células T reguladoras.

En algunas realizaciones, el agotamiento de linfocitos se logra administrando anticuerpos antitimocíticos (p. ej., Thymoglobulin®, Atgam, Fresenlus y Tecelac) u otro anticuerpo específico para un(os) antígeno(s) expresado(s) en células T.

Una vez que los linfocitos en circulación han sido agotados sustancialmente, se deja que empiecen a repoblarse ("fase de repoblación"). Durante el transcurso de la repoblación, antes de que se complete la repoblación, se administra al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los siguientes agentes: (1) TGF-p latente (p. ej., la forma latente de uno cualquiera de TGFpi-TGFp3) y/o (2) uno o más agentes adicionales que promuevan la expansión de células T reguladoras (p. ej., IL-10, IL-10 e IL-4, IL-10 e IFN-a, vitamina D3 y dexametasona, vitamina D3 y micofenolato mofetilo, y rapamicina).

En algunos casos, cuando la función renal está comprometida debido a una enfermedad autoinmune, los métodos de tratamiento dan como resultado una mejora de la función renal en el mamífero (p. ej., frenando su pérdida) como se indica a través de, p. ej., un cambio en la tensión arterial sistémica, proteinuria, albuminuria, velocidad de filtración glomerular y/o flujo sanguíneo renal.

El sumario anterior y la siguiente descripción detallada son solamente ejemplares y explicativos, y no son restrictivos de la invención, según se reivindica.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

La Figura 1 muestra un alineamiento de secuencias de aminoácidos de los precursores de TGF-pi humano (SEQ ID NO: 1), TGF-P2 (SEQ ID NO: 2) y TGF-P3 (SEQ ID NO: 3). El TGF-P2 se muestra en la forma alternativamente ayustada 'larga' en la que se encuentra una inserción de 28 aminoácidos en el dominio pre-pro que comienza en el resto 119. Las secuencias conservadas se encuentran recuadradas. Las flechas indican los sitios de procesamiento proteolítico que da como resultado la ruptura del péptido señal y del fragmento de TGF- P1 C-terminal maduro. * se refiere al sitio de reconocimiento de integrina RGD encontrado en las proteínas de péptido... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Uso de TGF-p latente y/u otro agente que promueve la expansión de células T reguladoras para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad autolnmune en un mamífero seleccionada del grupo que consiste en lupus erltematoso sistémico y esclerosis múltiple, en el que el tratamiento comprende:

(a) agotar los linfocitos T en circulación en el mamífero,

(b) permitir que los linfocitos comiencen a repoblarse, y

(c) durante la fase de repoblación de (b), administrar el medicamento al mamífero,

y en el que el agente que promueve la expansión de células T reguladoras es rapamicina o uno o más agentes escogidos del grupo que consiste en (1) IL-10, (2) IL-4, (3) IFN-a, (4) vitamina D3, (5) dexametasona, y (6) micofenolato mofetilo.

2. Una composición que comprende TGF-p latente y/u otro agente que promueve la expansión de células T reguladoras, para uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmune en un mamífero seleccionada del grupo que consiste en lupus eritematoso sistémico y esclerosis múltiple, en el que el tratamiento comprende:

(a) agotar los linfocitos T en circulación en el mamífero,

(b) permitir que los linfocitos comiencen a repoblarse, y

(c) durante la fase de repoblación de (b), administrar la composición al mamífero,

y en el que el agente que promueve la expansión de células T reguladoras es rapamicina o uno o más agentes escogidos del grupo que consiste en (1) IL-10, (2) IL-4, (3) IFN-a, (4) vitamina D3, (5) dexametasona, y (6) micofenolato mofetilo.

3. El uso de la reivindicación 1, o de la composición para uso según la reivindicación 2, en el que el mamífero es un ser humano.

4. El uso de la reivindicación 1 o reivindicación 3, o de la composición para uso según la reivindicación 2 o reivindicación 3, en el que los linfocitos se agotan administrando un agente escogido del grupo que consiste en un anticuerpo antitimocítico, un anticuerpo anti-CD52, y un anticuerpo anti-CD3.

5. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 o 4, o la composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que las células T reguladoras son células T CD4+ CD25+.

6. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4 o 5, o la composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en el que TGF-p latente cómprente TGF-p maduro y uno o ambos de los siguientes:

(a) péptido asociado a la latencia (LAP); y

(b) proteína de unión a TGF-p latente (LTBP).

7. El uso de las reivindicaciones 1, 3, 4, 5 o 6, o la composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en el que TGF-p latente es TGF-pi

8. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4, 5, 6 o 7, o la composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en el que TGF-p latente se administra slstémicamente.

9. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4, 5, 6, 7 u8, o la composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, en el que la enfermedad autoinmune está asociada con una pérdida de función renal, y el tratamiento da como resultado una ralentlzaclón de la pérdida o una mejora de la función renal del mamífero.

10. El uso de la reivindicación 9, o la composición para uso según la reivindicación 9, en el que la ralentización de la pérdida de o la mejora de la función renal está Indicada mediante un cambio en la tensión arterial slstémlca, protelnurla, albuminuria, velocidad de filtración glomerular, y/o flujo sanguíneo renal.

11. Uso de TGF-p latente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad autoinmune en un mamífero seleccionada del grupo que consiste en lupus eritematoso sistémico y esclerosis múltiple, en el que el tratamiento comprende:

(a) administrar un anticuerpo antilinfocítico al mamífero, reduciendo de ese modo la población de células T de sangre periférica; y

(b) administrar el medicamento al mamífero en una cantidad eficaz para ralentizar la progresión de la enfermedad y/o mejorar los síntomas.

12. Una composición que comprende TGF-p latente para uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmune en un mamífero seleccionada del grupo que consiste en lupus eritematoso sistémico y esclerosis múltiple, en la que el tratamiento comprende:

(a) administrar un anticuerpo antilinfocítico al mamífero, reduciendo de ese modo la población de células T de sangre periférica; y

(b) administrar la composición al mamífero en una cantidad eficaz para ralentizar la progresión de la enfermedad y/o mejorar los síntomas.

13. Uso de un agente de agotamiento de linfocltos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad autoinmune en un mamífero seleccionada del grupo que consiste en lupus eritematoso sistémico y esclerosis múltiple, en el que dicho tratamiento comprende:

(a) agotar los linfocitos T en circulación en el mamífero mediante la administración del medicamento,

(b) permitir que los linfocitos comiencen a repoblarse, y

(c) durante la fase de repoblación de (b), administrar TGF-p latente y/u otro agente que promueve la expansión de células T reguladoras al mamífero,

en el que el agente que promueve la expansión de células T reguladoras es rapamicina o uno o más agentes

escogidos del grupo que consiste en (1) IL-10, (2) IL-4, (3) IFN-a, (4) vitamina D3, (5) dexametasona, y (6)

micofenolato mofetilo.

14. Un agente de agotamiento de linfocitos, para uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmune en un mamífero seleccionada del grupo que consiste en lupus eritematoso sistémico y esclerosis múltiple, en el que dicho tratamiento comprende:

(a) agotar los linfocitos T en circulación en el mamífero mediante la administración del agente,

(b) permitir que los linfocitos comiencen a repoblarse, y

(c) durante la fase de repoblación de (b), administrar TGF-p latente y/u otro agente que promueve la expansión de células T reguladoras al mamífero,

en el que el agente que promueve la expansión de células T reguladoras es rapamicina o uno o más agentes

escogidos del grupo que consiste en (1) IL-10, (2) IL-4, (3) IFN-a, (4) vitamina D3, (5) dexametasona, y (6)

micofenolato mofetilo.

15. Uso de un anticuerpo antilinfocítico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad autoinmune en un mamífero seleccionada del grupo que consiste en lupus eritematoso sistémico y esclerosis múltiple, en el que el tratamiento comprende:

(a) administrar dicho medicamento al mamífero, reduciendo de ese modo la población de células T de sangre periférica; y

(b) administrar TGF-p latente al mamífero en una cantidad eficaz para ralentizar la progresión de la enfermedad y/o mejorar los síntomas.

16. Una composición que comprende un anticuerpo antilinfocítico para uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmune en un mamífero seleccionada del grupo que consiste en lupus eritematoso sistémico y esclerosis múltiple, en el que el tratamiento comprende:

(a) administrar dicha composición al mamífero, reduciendo de ese modo la población de células T de sangre periférica; y

(b) administrar TGF-p latente al mamífero en una cantidad eficaz para ralentizar la progresión de la enfermedad y/o mejorar los síntomas.


 

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