Métodos para el tratamiento de la capsulitis adhesiva.

El uso de la colagenasa para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la capsulitis adhesiva en un ser humano con necesidad de dicho tratamiento,

en donde dicha composición se administra a adhesiones de colágeno en el hombro en donde la colagenasa se deriva del Clostridium histolyticum, y en donde al menos dos inyecciones de al menos 700 unidades SRC de colagenasa se administran de 4 a 6 semanas.

Métodos para el tratamiento de la capsulitis adhesiva SOLICITUDES RELACIONADAS

Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos N° 60/645.772, presentada el 21 de enero de 2005, la solicitud provisional de Estados Unidos N° 60/677.440, presentada el 3 de mayo de 2005 y la solicitud provisional US N° 60/719.470, presentada el 22 de septiembre de 2005.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La capsulitis adhesiva (hombro congelado) es un síndrome clínico con dolor serio y disminución significativa del movimiento del hombro que puede ocurrir idiopáticamente, después de un trauma o afectar a los pacientes con diabetes y/o trastornos del tiroides. La duración de la enfermedad puede ser de meses a años y afecta gravemente la calidad de vida. La terapia física prolongada, a veces incluyendo inyecciones de cortisona y/o manipulación bajo anestesia y/o artroscopia de hombro, es actualmente el estándar de atención ortopédica. Sin embargo, se necesitan terapias más eficaces.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere al descubrimiento de que las inyecciones de colagenasa son eficaces para lisar las adherencias de colágeno en la cápsula del hombro y tratar el trastorno, la capsulitis adhesiva. Como tal, la invención se refiere a la colagenasa para uso en métodos para tratar o prevenir la capsulitis adhesiva, o el hombro congelado, en un sujeto con necesidad de dicho tratamiento que comprende la inyección o de otro modo la administración de una cantidad eficaz de colagenasa a las adherencias de colágeno en el hombro. La invención también se refiere al uso de la colagenasa en la fabricación de un medicamento para tratar la capsulitis adhesiva.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Figura 1 es un gráfico de barras que informa de la mejora de la movilidad, o la elevación activa, en doce pacientes que recibieron una tercera inyección de colagenasa.

La Figura 2 es un gráfico lineal de los promedios de movimiento normal del hombro frente a. grupos de dosis de colagenasa.

La Figura 3 es un gráfico lineal de los promedios de movimiento del hombro después de una inyección de colagenasa de 0,58 en etiqueta abierta.

Las Figuras 4A-4EE son gráficos de línea y de barra que representan los datos obtenidos en el ensayo clínico

descrito en este documento.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere al descubrimiento de que las inyecciones de colagenasa son eficaces para lisar las adherencias de colágeno en la cápsula del hombro y tratar el trastorno, capsulitis adhesiva. Como tal, la invención se refiere al uso de la colagenasa en la fabricación de un medicamento para tratar la capsulitis adhesiva en un ser humano con necesidad de dicho tratamiento, en donde dicha composición se envía a las adherencias de colágeno en el hombro, en donde la colagenasa se deriva del Clostridium histolyticum, y en donde al menos dos inyecciones de al menos 700 unidades SRC de colagenasa se administran de 4 a 6 semanas. Además, la invención se refiere a la colagenasa para uso en el tratamiento de la capsulitis adhesiva en un ser humano, en donde dicha colagenasa se envía a las adherencias de colágeno en el hombro, en donde la colagenasa se deriva del Clostridium histolyticum, y en donde al menos dos inyecciones de al menos 700 unidades SRC de colagenasa se administran de 4 a 6 semanas.

Se han propuesto las inyecciones de colagenasa para el tratamiento de enfermedades tales como la enfermedad de Duptyren y la enfermedad de Peyronie. Ambas enfermedades están asociadas con placas de colágeno o cordones. Wegman, Thomas L., documento de patente de Estados Unidos N° 5.589.171, 31 de diciembre de 1996, documento de patente de Estados Unidos N° 6.086.872, 11 de Julio de 2000 y documento de patente de Estados Unidos N°

6.022.539, 8 de febrero de 2000.

La colagenasa es una enzima que tiene la habilidad específica de digerir el colágeno. Una forma preferida de la colagenasa se deriva de la fermentación por Clostridium histolyticum, y se purifica mediante una técnica

cromatográfica.

El polvo liofilizado esterilizado de colagenasa está disponible comercialmente con un ensayo mínimo de 50 unidades ABC por mg. El ensayo puede variar considerablemente por encima de esto de lote a lote, pero se tiene en cuenta en la determinación del peso de polvo que se usa con un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo solución salina normal, en la preparación de una concentración deseada para el tratamiento.

Una composición de colagenasa preferida comprende una mezcla de colagenasa I y colagenasa II en una relación de masa de aproximadamente 1 a 1 y tiene una actividad específica de al menos aproximadamente 700 unidades SRC/mg, tal como al menos aproximadamente 1,000 unidades SRC/mg, lo más preferible al menos aproximadamente 1.500 unidades SRC/mg. Una unidad SRC solubilizará el colágeno de cola de rata en la reacción de la ninhidrina en material equivalente a 1 nanomol de leucina por minuto, a 25° C, pH 7,4. La colagenasa también se ha descrito en unidades ABC. Este ensayo de potencia de la colagenasa se basa en la digestión del colágeno desnaturalizado (de tendón bovino) a pH 7,2 y 37 grados C durante 20-24 horas. El número de enlaces peptídicos escindidos se mide por reacción con ninhidrina. Los grupos amino liberados por un control de digestión con tripsina se restan. Una unidad ABC neta de colagenasa solubilizará material reactivo a la ninhidrina equivalente a 1,09 nanomoles de leucina por minuto. 1 unidad SRC es igual a aproximadamente 6,3 unidades ABC o 18,5 unidades GPA.

La colagenasa se administra preferiblemente por medio de una inyección en un vehículo líquido que es farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, el vehículo no interactúa o desactiva a la colagenasa. Ejemplos de vehículos son la solución salina normal, tampón acuoso de NaCI/CaCI2 (es decir, que contiene 0,9% de NaCI y CaCl2 2 mM), solución acuosa de dextrano y solución acuosa de hetaalmidón. Por ejemplo, la formulación liofilizada puede contener 0,1 mg de monohidrato de lactosa por 1.000 unidades ABC. Cada vial de vidrio utilizado a continuación contenía 5.150 unidades ABC de enzima.

Según la invención, la colagenasa en un vehículo líquido se inyecta en una adhesión de colágeno dentro de la cápsula del hombro. La cantidad y la concentración de colagenasa utilizadas son eficaces para suavizar y relajar o romper la adherencia.

El volumen total de líquido inyectado preferiblemente no excede alrededor de 0,50 mi. Un volumen más pequeño hasta de aproximadamente 0,25 mi a aproximadamente 0,1 mi es generalmente más preferido.

Preferiblemente, la inyección es una inyección estéril dada entre el intervalo de los músculos deltoides y pectoral. Una inyección de anestesia de 5-10 mi de lidocaína estéril al 1% precede preferiblemente la inyección de colagenasa para la comodidad del paciente.

La dosis total se inyecta preferiblemente en una porción, aunque son posibles dos o más porciones, en el mismo o diferentes puntos dentro de la cápsula del hombro, preferiblemente por vía intralesional, o intra-adhesional. El objetivo de estos procedimientos es asegurar una buena distribución de la colagenasa dentro de un pequeño volumen de la adhesión. Preferiblemente, el paciente lleva un cabestrillo para inmovilizar el hombro durante aproximadamente de 5-6 horas después de la inyección. Los pacientes realizan terapia física en casa durante al menos un mes para ayudar en el retorno de la gama normal de movimiento del hombro.

Los pacientes humanos preferidos son aquellos que tienen disminuido el movimiento del hombro lo que puede haber ocurrido de forma idiopática, después de un trauma o en pacientes con diabetes y/o trastornos del tiroides.

En una forma de realización, el paciente se caracteriza por tener el movimiento del hombro muy disminuido en todos los planos incluyendo como puntuaciones de la función la elevación activa, las rotaciones internas activas (nivel de la columna vertebral alcanzado por el pulgar detrás de la espalda), la rotación externa activa, la elevación pasiva, la rotación externa pasiva en el lado, y la rotación externa pasiva a 90 grados. El dolor se incrementa a un nivel en el que interfiere con las actividades de la vida diaria y disminuye la calidad de vida. La invención puede lograr una mejora en todos los planos de movimiento del hombro o una disminución del dolor o alivio de otro síntoma del trastorno.

EXPERIMENTAL

Ejemplo 1 Métodos

Cuarenta pacientes entraron en el protocolo del estudio, 11 hombres y 29 mujeres, edad media 52 ± 8,9 años. En el momento de la presentación inicial, el tiempo... [Seguir leyendo]

1. El uso de la colagenasa para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la capsulltls adhesiva en un ser humano con necesidad de dicho tratamiento, en donde dicha composición se administra a adhesiones de colágeno en el hombro en donde la colagenasa se deriva del Clostridium histolyticum, y en donde al menos dos inyecciones de al menos 700 unidades SRC de colagenasa se administran de 4 a 6 semanas.

2. El uso según la reivindicación 1, en donde cada inyección de colagenasa está en un volumen de 0,5 mi o menos.

3. El uso según la reivindicación 1, o la reivindicación 2, en donde la colagenasa comprende colagenasa I y colagenasa II.

4. El uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el paciente se caracteriza por una elevación hacia adelante activa de solamente 90 grados y una rotación externa activa de menos de 50 grados.

5. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde después de un mes de recibir al menos una administración de colagenasa, el paciente consigue una rotación externa activa mayor de 15°, comparada con la de la línea de base.

6. La colagenasa, para uso en el tratamiento de la capsulitis adhesiva en un ser humano, en donde dicha colagenasa se administra a adhesiones de colágeno en el hombro, en donde la colagenasa se deriva del Clostridium histolyticum, y en donde al menos dos inyecciones de al menos 700 unidades SRC de colagenasa se administran de 4 a 6 semanas.

7. La colagenasa, para uso según la reivindicación 6, en donde:

a) cada inyección de colagenasa está en un volumen de 0,5 mi o menos; y/o

b) la colagenasa comprende colagenasa I y colagenasa II.

8. La colagenasa, para uso según la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en donde el paciente se caracteriza por una elevación activa hacia adelante de solamente 90 grados y una rotación externa activa de menos de 50 grados.

9. La colagenasa, para uso según la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en donde después de un mes de recibir al menos una administración de colagenasa, el paciente consigue una rotación externa activa mayor de 15°, comparada con la línea de base.