Métodos de tratamiento de enfermedades.

Un método implementado por ordenador para el análisis de un biomarcador que fluctúa en un sujeto con una enfermedad para determinar un tiempo preferido en el futuro para administrar una terapia para el tratamiento de dicha enfermedad,

comprendiendo el método:

a) la estimación de una periodicidad de la fluctuación del biomarcador con base en las mediciones del biomarcador en muestras del sujeto mediante la obtención de una curva de mejor ajuste para las mediciones de acuerdo con un modelo de la fluctuación del biomarcador, en donde el modelo es una técnica de regresión periódica; y

b) determinar a partir de la periodicidad estimada de la fluctuación un tiempo preferido en el futuro para administrar una terapia para tratar la enfermedad en el sujeto mediante la proyección de la curva obtenida de mejor ajuste en el futuro.

Métodos de tratamiento de enfermedades Campo de la invención

La presente invención se refiere a métodos implementados por ordenador y un sistema para el análisis de un biomarcador que fluctúa en un sujeto. En algunos otros aspectos, la presente invención se refiere al análisis de un biomarcador que al menos inicialmente aumenta o disminuye en cantidad en un sujeto después de un tratamiento para una enfermedad. En otros aspectos, la presente invención se refiere a métodos y sistemas implementados por ordenador para determinar un tiempo preferido para administrar una terapia para tratar una enfermedad en un sujeto. La presente invención se refiere también a un producto de un programa informático para implementar los métodos. Además, la presente invención se refiere a métodos para determinar el tiempo de tratamiento de una enfermedad en un sujeto en el que el sistema inmunológico está fluctuando.

Antecedentes de la invención

Células T reguladoras

Los estudios han identificado la existencia de una población de origen natural de células T reguladoras / supresoras, que, tras la estimulación in vitro mediada por TCR, inhiben la proliferación de células T efectoras (von Herrath y Harrison, 2003; Alian y colaboradores, 2008; Brusko y colaboradores, 2008; Vila y colaboradores, 2009). Estas células son fundamentales para el control de la homeostasis de células T y en la modulación de respuestas inmunes a los autoantígenos, células cancerosas, patógenos, y aloantígenos.

En la periferia de ratones jóvenes no propensos a enfermedades autoinmunes, las células T reguladoras constituyen un 10% estable de las células T CD4+. Esta proporción parece estar reducida en los ratones genéticamente propensos a una enfermedad autoinmune como la diabetes (Salomón y colaboradores, 2000). Se ha demostrado que la transferencia de células T reguladoras previene una amplia gama de enfermedades autoinmunes experimentales, incluyendo la diabetes, la encefalomielitis autoinmune experimental, y la colitis (Salomón y colaboradores, 2000; Wu y colaboradores, 2002; Kohm y colaboradores, 2002; Read y colaboradores, 2000). Además, se ha demostrado que el agotamiento de las células T reguladoras exacerba varias enfermedades autoinmunes experimentales, incluyendo la artritis inducida por colágeno. En los seres humanos, se ha identificado una población análoga de células T reguladoras CD4+CD25+ en la sangre periférica y el timo (Jonuliet y colaboradores, 2001; Annunziato y colaboradores, 2002).

Las enfermedades autoinmunes

Muchos trastornos autoinmunes surgen cuando las células de tejidos específicos se convierten en el blanco de los linfocitos T (para revisión ver Santamaría, 2001; Vila y colaboradores, 2009). Mucho de lo que se sabe actualmente sobre las vías efectoras de autoinmunidad ha sido aprendido a partir de modelos espontáneos y experimentales de una enfermedad autoinmune. La diabetes mellitus tipo 1 (T1D) en ratones diabéticos no obsesos (NOD) es un modelo prototípico de autoinmunidad espontánea específica de órganos. Los ratones NOD desarrollan espontáneamente una forma de diabetes autoinmune, que se asemeja estrechamente a la T1D humana, que resulta de la destrucción de las células (3 pancreáticas por los linfocitos T.

Los estudios de ratones NOD deficientes en células T CD8+ indican que el ataque inicial de células (3 en T1D es efectuado por células T citotóxicas CD8+. Varios modelos transgénicos de T1D han demostrado que las células T CD8+ pueden matar fácilmente células (3 que expresan neo-antígenos transgénicos; sin embargo, poco se sabe acerca de la especificidad antigénica o especificidades de las células T CD8+ que matan a las células (3 en ratones NOD. Wong y colaboradores (1999) han reportado de que existe una subpoblación de células T CD8+ que reconoce un péptido derivado de la insulina en los islotes de ratones NOD jóvenes. Además, los estudios inmunopatológicos de páncreas de individuos diabéticos humanos y de receptores de isoinjerto de páncreas han sugerido que la destrucción de las células (3 en T1D humano también puede ser efectuada, al menos en parte, por células T efectoras CD8+ (Bottazzo y colaboradores, 1985).

La encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) es una enfermedad autoinmune experimental prototípica que modela la esclerosis múltiple humana y que se desarrolla en cepas de roedores susceptibles después de la inmunización con proteína básica de mielina, proteína oligodendrocítica de mielina (MOG) o antigénica proteolipídica. La evidencia sugiere que las células T CD8+ juegan un papel en el progreso y severidad de la enfermedad (revisado por Goverman, 1999). La proteína básica de mielina se procesa in vivo por la vía de MHC de clase I, y un péptido derivado de MOG activa in vivo las células T CD8+ encefalitogénicas. También hay evidencia de expansiones clónales de las células T CD8+ en las lesiones de esclerosis múltiple activa (Babbe y colaboradores, 2000).

Enfermedad injerto contra huésped

La enfermedad de injerto contra huésped es un proceso de múltiples pasos. Se ha demostrado que las células T efectoras juegan el papel central en la inducción de la enfermedad. Durante la `fase de inducción, las células T efectoras se observan disparidades aloantigénicas y luego se activan y se expanden en forma clonal (la `etapa de expansión). Estas células T luego liberan citoquinas y posiblemente quimiocinas (por ejemplo la proteína inflamatoria 1a 5 de macrófagos), lo que resulta en el reclutamiento de otros tipos de células (macrófagos, granulocitos, células asesinas naturales, etc.) en la 'fase de reclutamiento. Finalmente, las células T y los otros tipos de células median la patología asociada con la enfermedad de injerto contra huésped (la `fase efectora) (para una revisión ver Murphy y Blazar, 1999).

Ha habido un énfasis en el delineamiento de los mecanismos efectores de la enfermedad de injerto contra huésped. Las células T y otras células median principalmente sus funciones efectoras ya sea a través de FasL, perforina - granzima B 10 o TNF. El uso de ratones modificados por ingeniería genética ha demostrado un papel fundamental para cada una de estas vías en la etapa efectora de la enfermedad Injerto contra huésped. FasL y perforina - granzima B aparecen críticas para la patología de órganos sólidos mientras que TNF parece mediar la pérdida de peso / debilitamiento asociados con la enfermedad de injerto contra huésped. El TNF también parece ser inducido, junto con otras citoquinas, después del acondicionamiento (HUI y colaboradores, 1997), lo que demuestra que las citoquinas producidas ya sea por el donante o 15 el receptor afectan a la enfermedad de injerto contra huésped. Se ha demostrado que los ratones modificados por ingeniería genética receptores de TNF y el uso de anticuerpos anti-TNF son protectores en modelos de enfermedad Injerto contra huésped (Spelsery colaboradores, 1997).

Cáncer

En el pasado, se han hecho Intentos para activar el sistema inmunológico para montar una respuesta eficiente contra 20 las células malignas. A pesar de un progreso significativo y prometedor, tal respuesta aún no se ha alcanzado plenamente, y muchas terapias con base ¡nmunológlca han sido decepcionantes.

Numerosos estudios que utilizan en ensayos celulares in vitro demuestran que los linfocitos citotóxicos tienen la capacidad de matar las células tumorales. El paciente con cáncer también ha aumentado la concentración de complejos Inmunes circulantes, indicando que el sistema Inmune está activo, en particular contra ciertos antígenos tumorales. El 25 nivel de estos complejos Inmunes puede aumentar con la progresión de la enfermedad (Horvath y colaboradores, 1982; Azlz y colaboradores, 1998).

Las células T reguladoras han sido implicados en la respuesta inmune de un sujeto con cáncer (Norte y Awwad, 1990; Gajewski y colaboradores, 2009). Como la mayoría de los antígenos del cáncer son realmente producidos por el paciente, son considerados como "propios" por el sistema inmune. Por la presencia, y/o aumento de la cantidad de 30 antígeno tumoral, el sistema inmune del huésped monta una respuesta caracterizada por la producción de células T efectoras que se dirigen a las células que producen el antígeno tumoral. Sin embargo, en muchos casos estas células T efectoras son reconocidas por el sistema inmune como objetivos de las propias células del huésped, y por lo tanto se produce una población de células T reguladoras para subregular la población de células T efectoras. De este modo, la producción de estas células T reguladoras limita la capacidad del sistema inmune para eliminar eficazmente las células 35 cancerosas.

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1. Un método implementado por ordenador para el análisis de un biomarcador que fluctúa en un sujeto con una enfermedad para determinar un tiempo preferido en el futuro para administrar una terapia para el tratamiento de dicha enfermedad, comprendiendo el método:

a) la estimación de una periodicidad de la fluctuación del biomarcador con base en las mediciones del biomarcador en muestras del sujeto mediante la obtención de una curva de mejor ajuste para las mediciones de acuerdo con un modelo de la fluctuación del biomarcador, en donde el modelo es una técnica de regresión periódica; y

b) determinar a partir de la periodicidad estimada de la fluctuación un tiempo preferido en el futuro para administrar una terapia para tratar la enfermedad en el sujeto mediante la proyección de la curva obtenida de mejor ajuste en el futuro.

2. El método de la reivindicación 1, en donde la curva de mejor ajuste es un ajuste a un modelo armónico de la fluctuación del biomarcador, y la obtención de la curva de mejor ajuste comprende además ajustar el modelo armónico a las mediciones varias veces usando diferentes condiciones iniciales para cada ajuste.

3. El método de la reivindicación 2, que comprende además generar una medida de confianza mediante la comparación de una similitud en un resultado de ajuste producido por cada ajuste.

4. El método de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la obtención de la curva de mejor ajuste comprende, además, imponer una restricción de cuadro en al menos algunos de los parámetros del modelo armónico para guiar la optimización hasta regiones biológicamente realistas.

5. El método de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, teniendo el modelo armónico una cola pesada para permitir la naturaleza ruidosa de las mediciones.

6. El método de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además determinar una transformación de estabilización de la varianza de las mediciones antes de estimar la periodicidad con base en las mediciones transformadas.

7. El método de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la determinación del tiempo preferido para administrar la terapia comprende la comparación de las mediciones del sujeto con una base de datos de mediciones del biomarcador obtenidas de otros sujetos.

8. El método de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde las mediciones son para dos o más biomarcadores diferentes que están fluctuando en el individuo, y la determinación del tiempo preferido para administrar la terapia se basa en los dos o más conjuntos de mediciones.

9. El método de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el biomarcador es un marcador inflamatorio de fase aguda.

10. El método de la reivindicación 1 que comprende además:

i) recibir las mediciones del biomarcador del dispositivo de medición antes de la etapa a); y

ii) transmitir el tiempo preferido al dispositivo de medición después de la etapa b).

11. El método de la reivindicación 10, que comprende además transmitir la periodicidad estimada de la fluctuación al dispositivo de medición.

12. Un producto de un programa de ordenador que comprende un medio de codificación del programa de ordenador para provocar que un ordenador implemente un método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

13. Un sistema de computo para analizar un biomarcador que fluctúa en un sujeto con la enfermedad para determinar un tiempo preferido en el futuro para administrar una terapia para tratar dicha enfermedad, comprendiendo el sistema un dispositivo de cómputo que puede ser operado para:

a) la estimación de una periodicidad de la fluctuación del biomarcador con base en las mediciones del biomarcador en muestras del sujeto mediante la obtención de una curva de mejor ajuste para las mediciones de acuerdo con un modelo de la fluctuación del biomarcador, en donde el modelo es una técnica de regresión periódica; y

b) determinar a partir de la periodicidad estimada de la fluctuación un tiempo preferido en el futuro para administrar una terapia para tratar la enfermedad en el sujeto mediante la proyección de la curva obtenida de mejor ajuste en el futuro

14. El sistema de cómputo de la reivindicación 13 que comprende además un dispositivo de medición para analizar un biomarcador que fluctúa en un sujeto con una enfermedad, siendo el dispositivo de medición operable para:

5 i) enviar mediciones del biomarcador al dispositivo de computo del sistema de ordenador a través de una red de comunicaciones; y

¡i) recibir el tiempo preferido del dispositivo de cómputo.

15. El sistema de ordenador de la reivindicación 14, en donde el dispositivo de medición puede ser operado además para recibir la periodicidad estimada de la fluctuación.

10 16. El sistema de ordenador de la reivindicación 13 o la reivindicación 14 en donde el sistema de ordenador es un

dispositivo portátil.