Métodos de preparación de un compuesto profármaco inhibidor de la fijación del VIH e intermedios.

Un método para prepara el compuesto de Fórmula I:**Fórmula**

que comprende:



(a) bromar el compuesto**Fórmula**

para producir el compuesto**Fórmula**

y (b) nitrar el compuesto 2 para producir el compuesto**Fórmula**

y (c) convertir el grupo amina del compuesto 3 en un grupo metoxi para producir el compuesto**Fórmula**

y (d) después convertir el compuesto 4 en el compuesto**Fórmula**

y (e) convertir el compuesto 5 en el compuesto**Fórmula**

y (f) formar una estructura bicíclica a partir del compuesto 6 para producir**Fórmula**

y (g) después clorar el compuesto 7 para producir**Fórmula**

y (h) a continuación añadir un resto triazolilo al compuesto 8 para producir**Fórmula**

y (i) convertir el compuesto 9 en la estructura**Fórmula**

y (j) modificar el compuesto 10 para producir el compuesto**Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2012/022851.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: Route 206 and Province Line Road Princeton, NJ 08543 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: DOUBLEDAY, WENDEL, W., PAYACK, JOSEPH FRANCIS, FOX RICHARD J., CHEN,CHUNG-PIN,H, TRIPP,JONATHAN CLIVE, FANFAIR,DAYNE DUSTAN, SCHULTZ,MITCHELL J, MURUGESAN,SARAVANABABU, IVY,SABRINA E.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/496 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno.
  • A61K31/675 A61K 31/00 […] › que tienen el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. fosfato de piridoxal.
  • C07D471/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07F9/09 C07 […] › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 9/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 5 o 15 del sistema periódico. › Esteres de ácidos fosfóricos.
  • C07F9/572 C07F 9/00 […] › Ciclos de cinco miembros.
  • C07F9/6524 C07F 9/00 […] › que tienen al menos cuatro átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo.
  • C07F9/6561 C07F 9/00 […] › que contienen sistemas de dos o más heterociclos determinantes condensados entre ellos ó condensados con un carbociclo o un sistema carbocíclico común, con o sin otros heterociclos no condensados.

PDF original: ES-2539908_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Métodos de preparación de un compuesto profármaco inhibidor de la fijación del VIH e intermedios Campo de la invención La invención se refiere a métodos de fabricación de compuestos profármacos útiles contra el VIH y, en particular, a métodos de fabricación del profármaco 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -1-[ (fosfonooxi) metil]1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-3-il]-1, 2-dioxoetil]-piperazina, así como ciertos intermedios del mismo, usando estrategias de alquilación, amidación, cloración e instalación de fosfato nuevas. La invención también se refiere a los compuestos obtenidos por los procesos expuestos en el presente documento.

Antecedentes de la invención El compuesto profármaco inhibidor de la fijación del VIH identificado como 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7- (3-metil-1H1, 2, 4-triazol-1-il) -1-[ (fosfonooxi) metil]-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-3-il]-1, 2-dioxoetil]-piperazina, y que tiene la fórmula estructural:

se ha expuesto y descrito en la Patente de EE.UU. Nº 7.745.625, que se incorpora en el presente documento en su totalidad. Este compuesto es el fármaco de fosfato del compuesto básico que tiene la fórmula estructural:

que se expone y se describe en la Patente de EE.UU. Nº 7.354.924, también incorporada en el presente documento en su totalidad. Tanto este compuesto como el profármaco identificado anteriormente han demostrado hasta ahora una excelente capacidad contra el VIH.

Durante los procedimientos de cambio de escala para la producción del compuesto profármaco fosfato, se utilizaron dos compuestos en el proceso de alquilación entre el ácido fosfónico, el P- (clorometil) -, el éster de bis (1, 1dimetiletilo) y la 1- (4-benzoilpiperazin-1-il) -2- (4-metoxi-7- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-3il]etan-1, 2-diona. Sin embargo, estos compuestos han demostrado ser difíciles de procesar, o inestables y difíciles de adquirir en escala. Además, los rendimientos de la reacción de alquilación que usa estos compuestos habían disminuido conforme la reacción se cambió de escala.

Lo que se necesita ahora en la técnica son nuevos procesos para preparar el compuesto profármaco de VIH 1benzoil-4-[2-[4-metoxi-7- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -1-[ (fosfonooxi) metil]-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-3-il]-1, 2-dioxoetil]piperazina, así como compuestos intermedios. Estos nuevos procesos deberían utilizar distintos procedimientos de

alquilación, amidación, cloración e instalación de fosfato. También se necesitan nuevos compuestos e intermedios que se generan como un resultado de los nuevos procesos.

Sumario de la invención En una primera realización, la invención proporciona un método para preparar el compuesto de Fórmula I:

con el nombre químico fosfato de 2-amino-2- (hidroximetil) propan-1, 3-diol- (3- (2- (4-benzoilpiperazin-1-il) -2-oxoacetil) 4-metoxi-7- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-1-il) metilo que comprende:

(a) bromar el compuesto para producir el compuesto y

(b) nitrar el compuesto 2 para producir el compuesto y

(c) convertir el grupo amina del compuesto 3 en un grupo metoxi para producir el compuesto

y

(d) después convertir el compuesto 4 en el compuesto y

(e) convertir el compuesto 5 en el compuesto y

(f) formar una estructura bicíclica a partir del compuesto 6 para producir

y

(g) después clorar el compuesto 7 para producir

y

(h) a continuación añadir un resto triazolil al compuesto 8 para producir

y

(i) convertir el compuesto 9 en la estructura y

(j) modificar el compuesto 10 para producir el compuesto y

(k) hacer reaccionar el compuesto 11 para producir el compuesto y

(l) después convertir el compuesto 12 en el compuesto

y

(m) después hacer reaccionar el compuesto 13 para producir el compuesto y

(n) después hacer reaccionar el compuesto 14 para producir el compuesto y

(o) después convertir el compuesto 15 en el compuesto de Fórmula I. En una realización adicional de la invención, se proporciona un método para preparar el compuesto de Fórmula I:

que comprende:

(i) hacer reaccionar el compuesto

con en presencia de TMG, NMP y NaI o K2CO3, MeCN y TBAl para producir el compuesto y

(ii) hacer reaccionar el compuesto 11 con para producir el compuesto y

(iii) después convertir el compuesto 12 en el compuesto

(iv) y después hacer reaccionar el compuesto 13 para producir

y

(v) después hacer reaccionar el compuesto 14 para producir el compuesto y

después convertir el compuesto 15 en el compuesto de Fórmula I.

También se proporciona en el presente documento un método para preparar el compuesto de fórmula (14) :

que comprende:

(i) hacer reaccionar el compuesto

con para producir el compuesto y

(ii) hacer reaccionar el compuesto 11 para producir el compuesto y

(iii) después convertir el compuesto 12 en el compuesto

(iv) y después convertir el compuesto (13) en el compuesto

La invención también está dirigida a la transformación química más general de convertir un tioéter en el correspondiente cloruro usando un agente clorante.

en el que R puede ser, pero no está limitado a alquilo, cicloalquilo, fenilo, anillos de fenilo sustituidos y polisustituidos, anillos heteroaromáticos, anillos heteroaromáticos sustituidos y polisustituidos. El agente clorante empleado en esta transformación puede ser, pero no está limitado a, gas cloro, cloruro de sulfurilo, hexacloroetano, diclorotrifenilfosforano, N, N-dicloro-4-metilbencensulfonamida, ácido tricloroisocianúrico, N-clorosuccinimida, 2cloroisoindolin-1, 3-diona o N-clorosacarina.

La invención también está dirigida a los compuestos nuevos 20

La invención está dirigida a estos y otros fines importantes, descritos a continuación en el presente documento.

Descripción detallada de las realizaciones La invención proporciona métodos para la producción del compuesto de Fórmula I:

así como ciertos intermedios. El esquema de reacción global puede resumirse y explicarse como sigue:

Por lo tanto, en una primera realización el compuesto se utiliza como material de partida. Este compuesto se hace reaccionar con anhídrido acético (Ac2O) y después se broma para producir

Después, este compuesto se hace reaccionar con ácido nítrico y con ácido sulfúrico para producir

Posteriormente, este compuesto se hace reaccionar después con nitrato sódico (NaNO2) y cloruro de trimetilsililo (TMS-Cl) en metanol (MeOH) para producir

Después este compuesto se hace reaccionar con para producir

que se hace reaccionar después con una mezcla de NaOMe/MeOH, CuI y NH4Cl en tetrahidrofurano (THF) y propionato de metilo para producir

Este compuesto se hace reaccionar después con Pd/C al 1 % en una atmósfera de gas hidrógeno (H2) en acetato de etilo (EtOAc) para producir

que se hace reaccionar adicionalmente con POCl3 para producir

Este compuesto resultante se hace reaccionar a su vez con tres (3) equivalentes de en 4-Me-2-pentanol para producir

Este compuesto se hace reaccionar después con en iPrMgCl y THF para obtener

Después, este compuesto se hace reaccionar con y tetrametilguanidina (TMG) en N-metilpirrolidona (NMP) o K2CO3 en MeCN para obtener

Este compuesto se hace reaccionar después con en Ti (OnBu) 4 y MeTHF para producir

Después, este compuesto se clora usando gas cloro (Cl2) para producir

Después, este compuesto se hace reaccionar con diclorometano (DCM) en agua para producir

Este compuesto se hace reaccionar adicionalmente con para obtener

Finalmente, hay una reacción adicional con acetona en agua, y después en trometamina para producir el profármaco

En una realización adicional de la invención, el compuesto de Fórmula I anterior se produce utilizando como material de partida. Este compuesto puede sintetizarse de acuerdo con los procedimientos detallados anteriormente, o pueden obtenerse de acuerdo con los procesos explicados y descritos en el documento de EE.UU. 20060293304, 28 de diciembre de 2006, que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.

En esta realización,

se hace reaccionar primero con en presencia de TMG, NMP y NaI o K2CO3, MeCN y TBAl para producir el compuesto Después, este compuesto se hace reaccionar con

para producir el compuesto Este compuesto se convierte después en el compuesto usando gas cloro (Cl2) . Posteriormente, este compuesto... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un método para prepara el compuesto de Fórmula I:

que comprende:

(a) bromar el compuesto para producir el compuesto y

(b) nitrar el compuesto 2 para producir el compuesto y

(c) convertir el grupo amina del compuesto 3 en un grupo metoxi para producir el compuesto

y

(d) después convertir el compuesto 4 en el compuesto y

(e) convertir el compuesto 5 en el compuesto

y

(f) formar una estructura bicíclica a partir del compuesto 6 para producir

y

(g) después clorar el compuesto 7 para producir

y

(h) a continuación añadir un resto triazolilo al compuesto 8 para producir

y

(i) convertir el compuesto 9 en la estructura y

(j) modificar el compuesto 10 para producir el compuesto y

(k) hacer reaccionar el compuesto 11 para producir el compuesto 5y

(l) convertir después el compuesto 12 en el compuesto

(m) convertir después el compuesto 13 en el compuesto

y

(n) después hacer reaccionar el compuesto 14 para producir el compuesto y

(o) después convertir el compuesto 15 en el compuesto de Fórmula I.

2. Un método para prepara el compuesto de Fórmula I:

que comprende:

(i) hacer reaccionar el compuesto con en presencia de TMG, NMP y NaI o K2CO3 y MeCN para producir el compuesto

y

(ii) hacer reaccionar el compuesto 11 con para producir el compuesto y

(iii) convertir después el compuesto 12 en el compuesto (iv) después convertir el compuesto 13 en el compuesto y

(v) después hacer reaccionar el compuesto 14 para producir el compuesto

y

(vi) después convertir el compuesto 15 en el compuesto de Fórmula I. 5

3. El método de la reivindicación 1, en el que la etapa (a) se realiza usando Ac2O.

4. El método de la reivindicación 1, en el que la etapa (b) se realiza en condiciones ácidas.

5. El método de la reivindicación 4, en el que la etapa (b) se realiza usando ácido nítrico.

6. El método de la reivindicación 5, en el que la etapa (b) se realiza usando ácido nítrico y ácido sulfúrico.

7. El método de la reivindicación 1, en el que la etapa (c) se realiza usando NaNO2 y TSM-Cl en alcohol. 15

8. El método de la reivindicación 7, en el que dicho alcohol es metanol.

9. El método de la reivindicación 1, en el que la etapa (d) se realiza usando

10. El método de la reivindicación 1, en el que la etapa (h) se realiza usando

11. El método de la reivindicación 1, en el que la etapa (i) se realiza usando

12. El método de la reivindicación 1, en el que la etapa (j) se realiza usando 13. El método de la reivindicación 2, en el que la etapa (ii) se realiza usando

14. El método de la reivindicación 2, en el que la etapa (iv) se realiza usando diclorometano.

15. El método de la reivindicación 2, en el que la etapa (v) se realiza usando

16. El método de la reivindicación 2, en el que la etapa (vi) se realiza usando acetona en agua y trometamina.

17. Un método para preparar el compuesto de fórmula (14) :

que comprende:

(i) hacer reaccionar el compuesto con para producir el compuesto

y

(ii) hacer reaccionar el compuesto 11 con para producir el compuesto y

(iii) después convertir el compuesto 12 en el compuesto usando gas cloro;

(iv) después producir el compuesto 14 usando diclorometano.

18. El compuesto que tiene la siguiente fórmula:

o


 

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