Método para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer utilizando chaperonas farmacológicas para aumentar la actividad de gangliosidasas.

Una chaperona farmacológica para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer,

en donde la chaperona farmacológica se une selectivamente a y estabiliza una gangliosidasa seleccionada del grupo que consiste en ß- hexosaminidasa A, ß-hexosaminidasa B y ß-hexosaminidasa S; y en donde la chaperona farmacológica se selecciona de:

N-butil-desoxigalactonojirimicina (NB-DGJ)

N-acetil-glucosamina-tiazolina (NGT)

2-acetamido-1,2-didesoxinojirimicina (AdDNJ)

2-acetamido-2-desoxinojirimicina (ADNJ)

6-acetamido-6-desoxicastanospermina

Pirimetamina

2-acetamido-1,4-imino-1,2,4-tridesoxi-L-arabinitol (LABNAc)

N-bencil 2-acetamido-1,4-imino-1,2,4-tridesoxi-L-arabinitol (NBn-LABNAc)

N-butil 2-acetamido-1,4-imino-1,2,4-tridesoxi-L-arabinitol (NBu-LABNAc)

DABNAc

hidrocloruro de (2R, 3R, 4S, 5R)-2-acetamido-3,4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-piperidinio; (GalNAc-isofagomina HCl) Galactosa O-(2-acetamido-2-desoxi-d-glucopiranosilideno)-amino-N-fenilcarbamato; (Gal-PUGNAc) NAG-tiazolina (y sus derivados)

PUGNAc (y sus derivados)

6-acetamido-2,6-didesoxi-2-C-hidroximetil-D-gluco-δ-lactama

2-acetamido-2-desoxi-d-glucono-d-lactama

2-acetamido-2-desoxi-d-glucono-desocinojirimicina

derivados del ácido 3-hidroxipipecólico

derivados de ácido 3,4,5-trihidroxipipecólico

(3R,4R,5R,6R)-tetrahidroxiazepano

NAc-1-Cp

NAc-1-(CH3)2

(5R,6S,7S,8S)-8-acetamido-5,6,7,8-tetrahidro-5-(hidroximetil)-imidazol[1,2-a]piridina-6,7-triol

2-acetamido-1,2,5-tridesoxi-1,5-imino-D-glucitol

(2R,3R,4S,5R)-2-acetamido-5-aminometil-3,4-dihidroxi-piperidina

(2R,3R,4S,5R)-2-acetamido-5-hidroximetil-3,4-dihidroxi-piperidina.

Método para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer utilizando chaperonas farmacológicas para aumentar la actividad de gangliosidasas

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una chaperona farmacológica para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer aumentando la actividad de enzimas gangliosidasas implicadas en el catabolismo de gangliósidos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La enfermedad de Alzheimer es una de las mayores cargas de salud socio-económicas. La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por demencia progresiva e histopatológicamente por la presencia de ovillos neurofibrilares (NFTs) y placas neuríticas (seniles) . Las placas consisten en una proteína denominada amiloide (ß) y los ovillos están formados por una proteína denominada Tau.

Placas amiloides y NFTs son ambas distintivos de la enfermedad de Alzheimer. Las mutaciones en la APP y presenilina conducen a formas de brote temprano de la enfermedad de Alzheimer, que apoyan la hipótesis de que el procesamiento de la APP también puede desempeñar un papel importante en la patogénesis de la AD (enfermedad de Alzheimer) esporádica. Además de ello, la "hipótesis amiloide" predice que la acumulación de ß en alguna forma tóxica es perjudicial para el cerebro. APP puede ser procesada por las vías de -y ß-secretasa. Hasta la fecha, la mayoría de los esfuerzos de investigación para desarrollar terapias de AD que retarden el progreso de la enfermedad se centran en la inhibición de la -secretasa y la ß-secretasa y el metabolismo de APP para formar péptido ß o la activación del procesamiento de -secretasa para aumentar la producción del péptido sAPP neuroprotector al tiempo que reduce la producción de ß. El desarrollo de inhibidores específicos para la ßsecretasa ha sido difícil, en parte debido a que parece que existe una relación no lineal entre la disminución de la actividad de ß-secretasa in vivo, y una reducción de los péptidos ß en el cerebro. Una dificultad adicional es la baja penetración en el cerebro de la mayoría de los inhibidores. Inhibidores de -secretasa han estado plagados, además, de graves efectos secundarios GI (gastrointestinales) asociados con la inhibición de Notch, ya que la secretasa procesa numerosos otros sustratos además de la APP, incluido el receptor Notch. Además, se ha demostrado que una deficiencia de la actividad de -secretasa provoca la neurodegeneración y puede asociarse con el brote temprano autosómico-dominante de la enfermedad de Alzheimer provocada por la mutación en presenilina 1 (un componente del complejo de -secretasa que contiene el sitio activo del complejo de -secretasa) .

La mayoría de los esfuerzos destinados a tratar la enfermedad de Alzheimer (AD) se han centrado en reducir los síntomas de la AD. En particular, la identificación de una menor concentración de colina acetiltransferasa en neuronas afectadas de los prosencéfalos de pacientes con AD ha conducido a tratamientos dirigidos a inhibir la hidrólisis de la acetilcolina en la hendidura sináptica y a prolongar el nivel de acetilcolina en la sinapsis. Aunque esta estrategia ha dado como resultado al menos una corrección parcial de los niveles de neurotransmisores, los beneficios terapéuticos han sido pequeños.

Además, la AD se clasifica como una tauopatía. Tauopatías son provocadas por una hiperfosforilación anormal de tau fomentando su agregación y formación de ovillos neurofibrilares (NFTs) . Dado que las mutaciones en tau y la APP provocan demencia, uno o ambos pueden contribuir a la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Se entiende bien que las mutaciones que conducen a un procesamiento alterado de la APP provocan la AD. Actualmente, no existen terapias aprobadas para ralentizar el progreso de la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad de tratamientos de la AD más beneficiosos. Aunque la mayoría de las terapias en desarrollo se centran en la alteración del metabolismo de la APP (p. ej., inhibición de ß-secretasa y -secretasa) o el bloqueo de la agregación de tau, la presente invención proporciona un tratamiento que utiliza chaperonas farmacológicas que se unen a una o más gangliosidasas y/o sialidasas y, con ello, aumentan la producción de sAPP y reducen la producción de ß y tau hiperfosforilada.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a chaperonas para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, en donde la chaperona farmacológica se une selectivamente a y estabiliza una gangliosidasa seleccionada del grupo que consiste en ß-hexosaminidasa A, ß-hexosaminidasa B y ß-hexosaminidasa S.

De acuerdo con una realización, se proporciona a chaperonas para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, en donde la chaperona farmacológica se une selectivamente a y estabiliza una gangliosidasa

seleccionada del grupo que consiste en ß-hexosaminidasa A, ß-hexosaminidasa B y ß-hexosaminidasa S; y en donde la chaperona farmacológica se selecciona de:

N-butil-desoxigalactonojirimicina (NB-DGJ)

N-acetil-glucosamina-tiazolina (NGT)

2. acetamido-1, 2-didesoxinojirimicina (AdDNJ)

2. acetamido-2-desoxinojirimicina (ADNJ)

6. acetamido-6-desoxicastanospermina Pirimetamina 2-acetamido-1, 4-imino-1, 2, 4-tridesoxi-L-arabinitol (LABNAc)

N-bencil 2-acetamido-1, 4-imino-1, 2, 4-tridesoxi-L-arabinitol (NBn-LABNAc)

N-butil 2-acetamido-1, 4-imino-1, 2, 4-tridesoxi-L-arabinitol (NBu-LABNAc)

DABNAc

hidrocloruro de (2R, 3R, 4S, 5R) -2-acetamido-3, 4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-piperidinio; (GalNAcisofagomina HCl)

Galactosa O- (2-acetamido-2-desoxi-d-glucopiranosilideno) -amino-N-fenilcarbamato;

(Gal-PUGNAc)

NAG-tiazolina (y sus derivados)

PUGNAc (y sus derivados)

6. acetamido-2, 6-didesoxi-2-C-hidroximetil-D-gluco--lactama 2-acetamido-2-desoxi-d-glucono-d-lactama 2-acetamido-2-desoxi-d-glucono-desocinojirimicina derivados del ácido 3-hidroxipipecólico derivados de ácido 3, 4, 5-trihidroxipipecólico (3R, 4R, 5R, 6R) -tetrahidroxiazepano NAc-1-Cp

NAc-1- (CH3) 2

(5R, 6S, 7S, 8S) -8-acetamido-5, 6, 7, 8-tetrahidro-5- (hidroximetil) -imidazol[1, 2-a]piridina-6, 7

triol 2-acetamido-1, 2, 5-tridesoxi-1, 5-imino-D-glucitol (2R, 3R, 4S, 5R) -2-acetamido-5-aminometil-3, 4-dihidroxi-piperidina (2R, 3R, 4S, 5R) -2-acetamido-5-hidroximetil-3, 4-dihidroxi-piperidina.

En una realización, la chaperona farmacológica es 2-acetamido-1, 2-didesoxinojirimicina o una sal, disolvente o profármaco de la misma farmacéuticamente aceptable.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La FIG. 1 muestra un esquema para el procesamiento de la APP.

La FIG. 2 muestra evidencia del metabolismo de la APP alterado y la fosforilación de tau en los cerebros de ratones deficientes en la actividad de ß-hexosaminidasa.

La FIG. 3 muestra que fibroblastos derivados de pacientes de la enfermedad de Sandhoff secretan más sAPPß y ß y menos aAPP en comparación con fibroblastos control y exhiben una hiperfosforilación de tau.

La FIG. 4 muestra el incremento en los niveles de ß-hexosaminidasa de tipo salvaje endógena y la diseminación de sAPP en neuroblastomas N2A de ratón tratados con las chaperonas farmacológicas NGT y AdDNJ

La FIG. 5 muestra los efectos de la dosis y de lavado sobre la actividad de ß-hexosaminidasa de tipo salvaje endógena en los cerebros de ratones C57BL6 tratados con la chaperona farmacológica NGT y los niveles de fármacos correspondientes en el cerebro y plasma.

La FIG. 6 muestra una evolución en el tiempo de los efectos de la chaperona farmacológica NGT sobre niveles endógenos de tipo salvaje de la actividad de ß-hexosaminidasa y niveles de sAPP en los cerebros de ratones C57BL6.

La FIG. 7 muestra la mejora de los niveles de neuraminidasa 1 en fibroblastos debido a la chaperona farmacológica NB-DANA.

La FIG. 8 muestra el incremento en los niveles de neuraminidasa 3 en neuroblastomas SHSY-5Y debido a la chaperona farmacológica Zanamivir.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

ß es un péptido de 38 a 43 aminoácidos hidrófobo, que se encuentra en todos los fluidos biológicos y que se deriva de la escisión enzimática de una proteína de membrana de tipo I más grande, la proteína precursora de amiloide (APP) . Véase la Figura 1, que representa el procesamiento de la APP. Estudios de asociación de pacientes con la AD familiares identificaron un cierto número de mutaciones en dos genes, APP y presenilina, asociadas con el metabolismo aberrante de APP y una producción incrementada de la agregación de formas de ß. Se piensa que ß forma oligómeros tóxicos que pueden... [Seguir leyendo]

1. Una chaperona farmacológica para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, en donde la chaperona farmacológica se une selectivamente a y estabiliza una gangliosidasa seleccionada del grupo que consiste en ßhexosaminidasa A, ß-hexosaminidasa B y ß-hexosaminidasa S; y en donde la chaperona farmacológica se selecciona de: N-butil-desoxigalactonojirimicina (NB-DGJ) N-acetil-glucosamina-tiazolina (NGT) 2-acetamido-1, 2-didesoxinojirimicina (AdDNJ) 2-acetamido-2-desoxinojirimicina (ADNJ) 6-acetamido-6-desoxicastanospermina Pirimetamina 2-acetamido-1, 4-imino-1, 2, 4-tridesoxi-L-arabinitol (LABNAc) N-bencil 2-acetamido-1, 4-imino-1, 2, 4-tridesoxi-L-arabinitol (NBn-LABNAc) N-butil 2-acetamido-1, 4-imino-1, 2, 4-tridesoxi-L-arabinitol (NBu-LABNAc) DABNAc hidrocloruro de (2R, 3R, 4S, 5R) -2-acetamido-3, 4-dihidroxi-5-hidroxi-metil-piperidinio; (GalNAc-isofagomina HCl) Galactosa O- (2-acetamido-2-desoxi-d-glucopiranosilideno) -amino-N-fenilcarbamato; (Gal-PUGNAc) NAG-tiazolina (y sus derivados) PUGNAc (y sus derivados) 6-acetamido-2, 6-didesoxi-2-C-hidroximetil-D-gluco--lactama 2-acetamido-2-desoxi-d-glucono-d-lactama 2-acetamido-2-desoxi-d-glucono-desocinojirimicina derivados del ácido 3-hidroxipipecólico derivados de ácido 3, 4, 5-trihidroxipipecólico (3R, 4R, 5R, 6R) -tetrahidroxiazepano NAc-1-Cp NAc-1- (CH3) 2 (5R, 6S, 7S, 8S) -8-acetamido-5, 6, 7, 8-tetrahidro-5- (hidroximetil) -imidazol[1, 2-a]piridina-6, 7-triol 2-acetamido-1, 2, 5-tridesoxi-1, 5-imino-D-glucitol (2R, 3R, 4S, 5R) -2-acetamido-5-aminometil-3, 4-dihidroxi-piperidina (2R, 3R, 4S, 5R) -2-acetamido-5-hidroximetil-3, 4-dihidroxi-piperidina.

2. Una chaperona farmacológica para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la chaperona se une a ßhexosaminidasa B.

3. Una chaperona farmacológica para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la chaperona farmacológica aumenta el tráfico de la gangliosidasa desde el retículo endoplásmico al citosol o desde el retículo endoplásmico al endosoma y la membrana plasmática.

4. Una chaperona farmacológica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la chaperona farmacológica aumenta la actividad mutante y/o de tipo salvaje de la gangliosidasa.

5. Una chaperona farmacológica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la gangliosidasa cataboliza gangliósidos; y en donde la gangliosidasa es ß-hexosaminidasa B y los gangliósidos son GA2 y GM2.

6. Una chaperona farmacológica para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la chaperona farmacológica es 2-acetamido-1, 2-dihidroxinojirimicina.

7. Una chaperona farmacológica para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la chaperona farmacológica es N-acetil-glucosamina-tiazolina.

8. Una chaperona farmacológica para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la chaperona farmacológica es N-butil-desoxigalactonojirimicina.

9. Una chaperona farmacológica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la enfermedad de Alzheimer es la enfermedad de Alzheimer familiar de brote temprano.

10. Una chaperona farmacológica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la enfermedad de Alzheimer es provocada por el síndrome de Down.