Método de preparación de un inhibidor de monooxigenasa del citocromo P450 e intermedios que intervienen.

Un compuesto de fórmula XVI o XVII:**Fórmula**

o una sal del mismo.

Método de preparación de un inhibidor de monooxigenasa del citocromo P450 e intermedios que intervienen Antecedentes de la invención

La Solicitud de Patente Internacional con Número de Publicación WO 2008/010921 y la Solicitud de Patente Internacional con Número de Publicación WO 2008/103949 divulgan ciertos compuestos que han demostrado ser útiles para modificar la farmacocinética de una administración conjunta de un fármaco, por ejemplo, por la inhibición de la monooxigenasa del citocromo P450. Un compuesto específico identificado en este documento es un compuesto de la fórmula I siguiente:

Hay actualmente una necesidad de mejorar los métodos de síntesis e intermedios que se pueden utilizar para preparar el compuesto de fórmula I y sus sales. Hay también una necesidad de mejorar los métodos para la preparación de compuestos intermedios que se pueden utilizar para preparar el compuesto de fórmula I y sus sales. Los métodos e intermedios mejorados pueden reducir el coste, el tiempo, y /o la cantidad de residuos asociados con los métodos existentes para preparar el compuesto de formula I y sus sales.

Sumario de la invención

Se ha identificado una ruta de síntesis mejorada para preparar el compuesto de fórmula I y sus sales. Esta ruta de síntesis mejorada utiliza intermedios nuevos de fórmulas IV, V, XIV, XVII, y XVIII identificados en este documento a continuación.

Esta ruta reduce el coste, el tiempo, y /o la cantidad de residuos asociados con la preparación del compuesto de formula I y sus sales.

Por consiguiente en una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula XVI o XVII:

una sal de fórmula XVIII:

en la que Y- es un contraión adecuado.

En otra realización, la invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula I:

o una sal del mismo, que comprende las etapas de:

A) tratar el compuesto de fórmula XV:

MHS

XV

o una sal del mismo con carbonildiimidazol, en presencia de una base para proporcionar el compuesto de fórmula XVI

XVI

B) tratar el compuesto de fórmula XVI o una sal del mismo con un agente de metilación para proporcionar el compuesto de fórmula XVII o una sal del mismo

XVII

C) tratar el compuesto de fórmula XVII o una sal del mismo con un agente de metilación para proporcionar una sal de fórmula XVIII:

o

jcvn

en la que Y- es un contraión adecuado;

D) tratar una sal de fórmula XVIII con un compuesto de fórmula XI:

XI

en la que R3 es H o un grupo protector, en presencia de una base y opcionalmente retirar R3, si es un grupo protector, para proporcionar el compuesto de fórmula XII:

XII

o una sal del mismo; y

10 E) convertir el compuesto de fórmula XII o una sal del mismo en el compuesto de fórmula I o una sal del mismo.

En una realización de ese método, la conversión del compuesto de fórmula XII o una sal del mismo en el compuesto de fórmula I o una sal del mismo se realiza por:

15 E1) tratar un compuesto de fórmula XII o una sal del mismo con una fuente de yoduro adecuada en un disolvente

aprótico en presencia de un alcohol ROH para proporcionar un compuesto de fórmula XIII

XIII

en la que R es alquilo (Ci-Cs);

E2) tratar un compuesto de fórmula XIII con morfolina para proporcionar el compuesto de fórmula XIV

o una sal del mismo;

E3) hidrolizar un compuesto de fórmula XIV, o una sal del mismo para proporcionar un compuesto de fórmula X en la que M+ es un contraión 30

o una sal del mismo;

E4) acoplar un compuesto de fórmula X con una amina de fórmula IX

N

Ph

IX

para proporcionar el compuesto de fórmula I o una sal del mismo.

De acuerdo con otra realización, la invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula XII:

o una sal del mismo, que comprende las etapas de:

A) tratar un compuesto de fórmula XV:

NHz

XV

o una sal del mismo con carbonildiimidazol, en presencia de una base, para proporcionar el compuesto de fórmula

XVI

B) tratar un compuesto de fórmula XVI o una sal del mismo con un agente de metilación adecuado en presencia de una base para proporcionar un compuesto de fórmula XVII

XVII

o una sal del mismo;

C) tratar el compuesto de fórmula XVII o una sal del mismo con un agente de metllaclón para proporcionar una sal de fórmula XVIII:

o

xvm

en la que Y' es un contraión adecuado;

D) tratar una sal de fórmula XVIII con un compuesto de fórmula XI:

en la que R3 es H o un grupo protector, con una base adecuada en un disolvente aprótico.

De acuerdo con una realización de ese método, R3 es H.

De acuerdo con una realización adicional de ese método, R3.es un carbamato, amida o grupo protector de bencilo y en la que R3 se retira siguiendo la reacción del compuesto de fórmula XI y el compuesto de fórmula para proporcionar el compuesto de fórmula XII

El compuesto de fórmula XIV:

H.M~i

RO

XIV

o

en la que R es H o alquilo (Ci-Cs), o una sal del mismo se prepara el que el compuesto de fórmula XIV o la sal del mismo se prepara a

y se convierte en un compuesto de fórmula I, en partir de un compuesto de fórmula XIII:

s

XIII

en la que R es H o alquilo (Ci-Cs) o una sal del mismo, desplazando el yoduro con un reactivo de morfolina adecuado. En una realización adicional de este método de la invención R es alquilo (C2-C8) en el compuesto de fórmula XIII y XIV.

El compuesto de fórmula XII:

XII

o una sal del mismo se prepara y se convierte en un compuesto de fórmula I, en el que se prepara el compuesto de fórmula XII a partir de un compuesto correspondiente de fórmula XVIII;

o

XVII

en la que Y' es un contraión adecuado, mediante tratamiento con un compuesto de fórmula XI:

NH

VRj

XI

en la que R3 es H o un grupo protector en presencia de una base y opclonalmente retirar R3, si es un grupo protector para proporcionar el compuesto de fórmula XII:

La sal de fórmula XVIII:

XVII

en la que Y' es un contraión adecuado se prepara y se convierte en un compuesto de fórmula I, en el que la sal de fórmula XVIII se prepara a partir de un compuesto de fórmula XVII:

o

XVII

o una sal del mismo mediante tratamiento con un agente de metilación para proporcionar la sal de fórmula XVIII. El compuesto de fórmula XVII.

XVII

o una sal del mismo se prepara y se convierte en un compuesto de fórmula I, en el que el compuesto de fórmula XVIII se prepara a partir de un compuesto correspondiente de fórmula XVI:

XVI

o una sal del mismo mediante tratamiento con un agente de metilación para proporcionar el compuesto de fórmula XVII o la sal del mismo.

El compuesto de fórmula XVI:

O

'-^-i

XVI

o una sal del mismo se prepara y se convierte en un compuesto de fórmula I, en el que el compuesto de fórmula XVI se prepara a partir de un compuesto correspondiente de fórmula XV:

NH2

xv

o una sal del mismo mediante tratamiento con carbonildiimidazol, en presencia de una base para proporcionar el compuesto de fórmula XVI.

Descripción detallada

Como se usa en el presente documento alquilo, alcoxi etc. indican tanto grupos lineales como ramificados; pero la referencia a un radical individual tal como propilo abarca solo el radical de cadena lineal, haciéndose referencia específicamente a un isómero de cadena ramificada tal como isopropilo. Haloalquilo designa un grupo alquilo que está sustituido con uno o más grupos halo (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, etc.). Arllo designa un radical fenilo o un radical bicíclico carbocíclico orto-condensado que tiene aproximadamente entre nueve y diez átomos de anillo de los cuales al menos un anillo es aromático.

Los valores específicos enumerados a continuación para... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula XVI o XVII:

o una sal del mismo.

2. Una sal de fórmula XVIII:

o

XVIII

en la que Y- es un contraión adecuado.

3. Un método para preparar un compuesto de fórmula I:

A) tratar el compuesto de fórmula XV:

o una sal del mismo con carbonildiimidazol, en presencia de una base para proporcionar el compuesto de fórmula XVI

XVI

B) tratar el compuesto de fórmula XVI o una sal del mismo con un agente de metllación para proporcionar el compuesto de fórmula XVII o una sal del mismo.

XVII

C) tratar el compuesto de fórmula XVII o una sal del mismo con un agente de metilación para proporcionar una sal de fórmula XVIII:

O

XVIII

en la que Y- es un contralón adecuado;

D) tratar una sal de fórmula XVIII con un compuesto de fórmula XI:

Ri

XI

en la que R3 es H o un grupo protector en presencia de una base y opcionalmente retirar R3, si es un grupo protector, para proporcionar el compuesto de fórmula XII:

o una sal del mismo; y

E) convertir el compuesto de fórmula XII o una sal del mismo en el compuesto de fórmula I o una sal del mismo.

4. El método de la reivindicación 3, en el que la conversión del compuesto de fórmula XII o una sal del mismo en el compuesto de fórmula I o una sal del mismo se realiza mediante:

E1) tratar un compuesto de fórmula XII o una sal del mismo con una fuente de yoduro adecuada en un disolvente aprótico en presencia de un alcohol ROH para proporcionar un compuesto de fórmula XIII

en la que R es alquilo (C1-C8);

E2) tratar un compuesto de fórmula XIII con morfolina para proporcionar el compuesto de fórmula XIV. 5

o una sal del mismo;

E3) hidrolizar un compuesto de fórmula XIV, o una sal del mismo para proporcionar un compuesto de fórmula X 10 en la que M+ es un contraión

o una sal del mismo;

E4) acoplar un compuesto de fórmula X con una amina de fórmula IX

Ph

\ o

IK

para proporcionar el compuesto de fórmula I o una sal del mismo.

5. Un método de preparación el compuesto de fórmula XII:

XII

o una sal del mismo, que comprende las etapas de:

A) tratar el compuesto de fórmula XV:

Ntta

W

o una sal del mismo con carbonildiimidazol, en presencia de una base para proporcionar el compuesto de fórmula XVI

xvi

B) tratar el compuesto de fórmula XVI o una sal del mismo con un agente de metilación en presencia de una base para proporcionar un compuesto de fórmula XVII

XVII

o una sal del mismo;

C) tratar el compuesto de fórmula XVII o una sal del mismo con un agente de metilación para proporcionar una sal de fórmula XVIII:

XVIII

en la que Y' es un contraión adecuado;

D) tratar una sal de fórmula XVIII con un compuesto de fórmula XI:

en la que R3 es H o un grupo protector, con una base adecuada en un disolvente aprótico.

5 6. El método de la reivindicación 5 en el que R3 es H.

7. El método de la reivindicación 5 en el que R3 es un grupo protector de carbamato, amida o bencilo y en el que R3 se retira después de la reacción del compuesto de fórmula XI y el compuesto de fórmula XVIII para proporcionar el compuesto de fórmula XII.