Medicamento para el tratamiento del cáncer de páncreas.

Suspensión de glóbulos rojos que encapsulan asparaginasa como medicamento para utilizar en el tratamiento del cáncer pancreático.

Medicamento para el tratamiento del cáncer de páncreas [0001] La presente invención se refiere al tratamiento terapéutico de cáncer de páncreas. Se refiere, en particular, a una nueva composición para el tratamiento de este tipo de cáncer y un uso terapéutico asociado.

El cáncer de páncreas es la sexta causa más común de muerte por cáncer en Francia (7.181 muertes en 2000) , y la quinta causa más común de muerte por cáncer en los países industrializados, y en Estados Unidos se ha convertido en la cuarta causa más común de muerte en el hombre. En Francia su incidencia es de 5 a 10/100.000 habitantes por año y aumenta ligeramente (1 a 2%) cada año. Representa el 7% de los cánceres del sistema digestivo y afecta a los hombres (60%) con más frecuencia que a las mujeres (40%) . Dado que el diagnóstico se hace a menudo en la etapa avanzada, las metástasis se detectan en la mitad de los casos, con el resultado de que el tiempo medio de supervivencia en este tipo de cáncer es de sólo unos meses con de un 4 a un 6% de supervivientes a los 5 años. La mediana de supervivencia, todas las etapas combinadas, es de 4 a 7 meses y aumenta en 15 a 18 meses en pacientes que han sido sometidos a resección.

Si el tumor no es operable o muestra metástasis, la quimioterapia puede considerarse en pacientes informados en buen estado general. Las tasas de respuesta son del orden del 15 al 30%. Los medicamentos utilizados son gemcitabina (Burris et al., European Journal of Cancer, 1997, 33: 18-22) , la combinación de gemcitabina y oxaliplatino (Zhao et al, Chinese-German Journal of Clinical Oncology, 2007, 6 (5) : 461-463) , y 5fluorouracilo en combinación con un derivado de platino. Estas quimioterapias permiten incrementar moderadamente la mediana de supervivencia de los pacientes con metástasis, que es de 4 a 6 meses sin tratamiento.

A pesar de los avances registrados con nuevas quimioterapias, el pronóstico para el cáncer de páncreas sigue siendo muy malo. Incluso en los pacientes operados con fines curativos, la tasa de supervivencia es de sólo aproximadamente el 20% a los 5 años, debido a las recaídas locales y metastásicas.

En vista de la gravedad y el muy mal pronóstico asociado con el cáncer de páncreas, y el progresivo aumento de su incidencia en la población de los países occidentales, en particular, existe una necesidad real de proponer un tratamiento alternativo más eficaz que los actualmente propuestos.

La asparaginasa es una enzima producida a partir de microorganismos bacterianas (E. coli oErwinia chr y santhemi) que se ha utilizado durante aproximadamente treinta años en quimioterapia contra la leucemia. Esta enzima hidroliza y agota la asparagina, un aminoácido esencial para la producción de las proteínas necesarias para la vida celular. Ahora, a diferencia de las células normales, ciertas células linfoblásticas cancerosas no tienen la capacidad de producir su asparagina por sí mismas y son dependientes de las fuentes extracelulares para la síntesis de sus proteínas. El tratamiento con asparaginasa les priva de este componente esencial y por lo tanto conduce a su muerte. Este agente antimitótico es selectivo para células tumorales.

Sin embargo, la asparaginasa natural induce la producción de anticuerpos circulantes causando un aumento en la depuración de asparaginasa, y reacciones alérgicas, a veces muy graves (Wang B et al, Leukemia, 2003; 17 (8) : 1583-1588) . Además, la corta vida media de la enzima (24 horas) requiere inyecciones y hospitalizaciones repetidas. Estas limitaciones importantes llevaron al desarrollo de una forma pegilada, PEG-asparaginasa, que ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de primera línea de la leucemia linfoblástica aguda (LAL) .

En la década de los 80, varios autores estudiaron los efectos de la asparaginasa in vitro en líneas celulares de cáncer de páncreas humano.

La primera evidencia de un efecto de la asparaginasa en una línea celular de cáncer pancreático humano (MIA Paca-2) se describió en 1977 por Yunis et al. (Yunis AA et al., Int J Cancer, 1977; 19 (1) : 128-35) . La asparaginasa, incubada en presencia de células MIA Paca2 tiene un efecto significativo sobre el crecimiento de las células a una concentración de 0, 1 UI/ml con inhibición total del crecimiento celular con muerte celular a concentraciones de 0, 5 y 1 IU/ml.

Los autores también muestran que este efecto es específico para células pancreáticas ya que la asparaginasa (utilizada a una concentración de 1 UI/ml) tiene un efecto sobre otra línea pancreática cancerosa (PANC-1) . Pero no se observa ningún efecto de asparaginasa en el crecimiento de las células pulmonares y melanoma humano. Los autores no determinaron el mecanismo de la sensibilidad de las células MIA Paca-2 a la asparaginasa.

Al año siguiente, los estudios de Wu et al. confirmaron estos resultados en células MIA Paca-2 y PANC-1 (Wu M. et al, Int J Cancer, 1978 22 (6) : 728-33) . Aunque el mecanismo todavía no está claro, estos autores sugirieron que la acción de la asparaginasa en células pancreáticas cancerosas se lleva a cabo a través de la inhibición de la síntesis de proteínas.

Estos resultados también se obtuvieron con otra enzima, glutaminasa asparaginasa de Acinetobacter (AGA) , con una mejor eficacia que la asparaginasa (WU MC et al., In Vitro, 1982 septiembre; 18 (9) : 750-4) . Los autores muestran que esta enzima inhibe totalmente el crecimiento celular de las células MIA Paca-2 y PANC-1 a una concentración de 0, 0025 UI/ml (sin efecto a esta concentración con asparaginasa) y que esta actividad también se lleva a cabo a través de la actividad glutaminasa de la enzima.

En 1977 Lessner et al. (Lessner HE, et al., Digestion, 1977, 16 (3) :. 255) anunció un ensayo clínico para describir un posible papel de la L-Asp en el tratamiento del carcinoma de páncreas, sin embargo ellos ya muestran ninguna respuesta para dos de los pacientes y efectos secundarios. El interés en el uso de la asparaginasa en el tratamiento del cáncer de páncreas llegó a un abrupto fin después de la publicación de los resultados obtenidos durante el ensayo clínico de fase II destinado a probar la eficacia de la asparaginasa en el tratamiento del carcinoma de páncreas (Lessner HE, et al. Cancer Treat Rep, 1980; 64: 1359-1361) . Se inyectó IV asparaginasa de E. coli a 1000 IU/kg/día en diez pacientes que sufrían cáncer de páncreas inoperable. Aparecieron rápidamente efectos secundarios graves. Por tanto, el tratamiento se interrumpió de forma anticipada. Así, el único ensayo clínico realizado concluyó que la asparaginasa no tenía ningún interés terapéutico en el caso de cáncer de páncreas.

Más recientemente, se ha observado una recuperación del interés con los estudios relativos a las formas pegiladas de asparaginasa.

En un estudio preclínico presentado en el Congreso AACR en 1999 (Denis LJ et al. Proc Am Assoc Cancer Res., 1999: pág. 23) , la adición de PEG-asparaginasa a 1 UI/ml hizo posible inhibir el crecimiento celular en un 61% (MIA Paca-2) , 100% (PANC-1) y 51% para células BxPC-3 incubadas en presencia de 10 UI/ml de PEGasparaginasa. La IC50 de PEG-asparaginasa para células MIA Paca-2 y PANC-1 es 0, 13 y 0, 25 IU/ml respectivamente. Los autores también llevaron a cabo un experimento in vivo implantando células MIA Paca-2 en ratones desnudos. Después del tratamiento de estos ratones mediante la inyección de PEG-asparaginasa (12, 5 UI/g

o 25 UI/g por día i/p) durante 14 días con o sin gemcitabina (80 mg/kg i/p en los días 1, 4, 7 y 10) , los autores observan inhibición del crecimiento celular del 59% (PEG-asparaginasa sola) , 63, 5% (gemcitabina sola) y 85, 9% (PEG-asparaginasa y gemcitabina) .

Los resultados complementarios se presentaron en el Congreso AACR de 2006 (Supra P. et al. AACR noviembre de 2006) . Este estudio presenta la evaluación in vitro e in vivo de PEG-asparaginasa (Oncaspar®, Enzon Pharmaceuticals) para el tratamiento de tumores sólidos (páncreas, ovario y linfoma) . La citotoxicidad in vitro de PEG-asparaginasa (IC50) es 0, 27 UI/ml (PANC-1) , 0, 66 UI/ml (MIA Paca-2) , 0, 46 UI/ml (PANC 10, 05) , y mayor de 20 UI/ml (CFPAC-2 y AsPC-1) . La eficacia in vivo de la PEG-asparaginasa se determinó sobre xenoinjertos de células MIA Paca-2 (2, 5 x 106 células) implantados en ratones. Por lo tanto, un tratamiento con PEG-asparaginasa (0, 8 kUI/kg) hace que sea posible disminuir el volumen del tumor en un 14%, la gemcitabina (80 mg/kg) permite una disminución del 29% y la combinación de las dos permite una disminución del 48%. La combinación de PEGasparaginasa (Oncaspar®) y gemcitabina (Gemzar®) tiene un efecto inhibidor sobre el crecimiento de tumores sólidos.... [Seguir leyendo]

1. Suspensión de glóbulos rojos que encapsulan asparaginasa como medicamento para utilizar en el tratamiento del cáncer pancreático.

2. Composición terapéutica o medicamento que comprende una suspensión de glóbulos rojos que encapsulan asparaginasa, para utilizar en el tratamiento del cáncer pancreático.

3. Suspensión, composición o medicamento para utilizar, según la reivindicación 1 ó 2, para el incremento de la 10 supervivencia del paciente.

4. Suspensión, composición o medicamento para utilizar, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que está en una forma lista para usar o para diluir antes de usar.

5. Suspensión, composición o medicamento para utilizar, según la reivindicación 4, en los que para una forma destinada a la dilución antes de usar, el hematocrito antes de la dilución se encuentra entre el 60 y el 90%.

6. Suspensión, composición o medicamento para utilizar, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en los que el hematocrito de la suspensión lista para usar se encuentra entre aproximadamente el 40 y aproximadamente el 20 70%, preferiblemente entre aproximadamente el 45 y aproximadamente el 55%, y mejor aproximadamente el 50%.

7. Suspensión, composición o medicamento para utilizar, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene ente 30 y 300 UI de asparaginasa por ml, preferiblemente entre 70 y 150 UI por ml.

8. Suspensión, composición o medicamento para utilizar, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene además un agente quimioterapéutico.

9. Suspensión, composición o medicamento para utilizar, según la reivindicación 8, que contiene gemcitabina, cisplatino, oxaliplatino o 5-fluorouracilo en combinación con un derivado de platino, por ejemplo, cisplatino u 30 oxaliplatino, como agente quimioterapéutico.

10. Utilización de glóbulos rojos que encapsulan asparaginasa para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del cáncer pancreático.

11. Utilización, según la reivindicación 10, para el incremento de la supervivencia del paciente.

12. Utilización, según la reivindicación 10 u 11, para la preparación de un medicamento que contiene entre 30 y 300 UI de asparaginasa por ml, preferiblemente entre 70 y 150 UI por ml.

13. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, para la preparación de un medicamento en forma de una suspensión de 10 a 250 ml.

14. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, para la preparación de un medicamento destinado a liberar de 20 a 500 UI, preferiblemente de 50 a 500 UI, de asparaginasa por kg de peso corporal y por dosis.

15. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en la que se utiliza una suspensión de glóbulos rojos que encapsulan asparaginasa y un agente quimioterapéutico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer pancreático.

16. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en la que el medicamento se destina a la administración a un paciente al que también se le administra un agente quimioterapéutico.