Procedimiento para la obtención de betamiméticos.

Procedimiento para la obtención del compuesto de la fórmula 1:

**Fórmula**

caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula 2b:**Fórmula**

para formar un compuesto de la fórmula 1 b:**Fórmula**

y después se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula 1a:**Fórmula**

en la que PG significa un grupo protector, en un disolvente orgánico para generar un compuesto de la fórmula 1c:**Fórmula**

en la que PG tienen el significado recién definido, y por eliminación del grupo protector PG de este se obtiene el compuesto de la fórmula 1.

Procedimiento para la obtención de betamiméticos

La presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de un betamimético de la fórmula 1

o.

Y"? r h

HNv A A

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los betamiméticos (sustancias B-adrenérgicas) ya son conocidos por el estado de la técnica. Cabe remitir por ejemplo a la publicación de la patente US 4,46,581, que propone los betamiméticos para la terapia de las enfermedades más diversas.

Para la terapia medicamentosa de las enfermedades a menudo es deseable proporcionar medicamentos con un período de acción más largo. De este modo puede asegurarse por lo general que existe la concentración requerida del principio activo en el organismo para lograr el efecto terapéutico durante un período de tiempo prolongado sin tener que realizar una administración demasiado frecuente del medicamento. La aplicación de un principio activo a intervalos temporales prolongados contribuye por lo demás en gran medida al bienestar del paciente. Es deseable en especial la aportación de un medicamento, que pueda emplearse de modo conveniente para la terapia mediante una sola aplicación al día (una vez al día). Una aplicación realizada una vez al día tiene la ventaja de que el paciente puede acostumbrarse con una rapidez relativa a la toma regular del medicamento en determinados momentos del día.

Es, pues, un cometido de la presente invención proporcionar un procedimiento para la obtención de betamiméticos, que por un lado despliegan un beneficio terapéutico en la terapia de la COPD o del asma y además se caracterizan por un período de acción prolongado y por lo tanto pueden emplearse para la fabricación de medicamentos de acción prolongada. Es cometido de la presente invención en especial el desarrollo de betamiméticos que, gracias a su eficacia prolongada, pueden utilizarse para la fabricación de un medicamento aplicable una vez al día para la terapia de la COPD o del asma. Además de los cometidos recién nombrados, el objetivo de la presente invención consiste en proporcionar dichos betamiméticos que no solo son extraordinariamente potentes, sino que además se caracterizan por un alto grado de selectividad con respecto al adrenoceptor IÍ2-

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de un compuesto de la fórmula 1:

°V^o OH

OH

caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula 2b:

H

para formar un compuesto de la fórmula 1 b:

y a continuación se hace reaccionar con de un compuesto de la fórmula 1a:

o

O-PQ u

en la que PG significa un grupo protector, en un disolvente orgánico para generar un compuesto de la fórmula 1c:

en la que PG tiene el significado previamente, y después de eliminar el grupo protector PG de este compuesto se obtiene el compuesto de la fórmula 1.

En el procedimiento de la invención se hace reaccionar un compuesto de la fórmula 1a en un disolvente apropiado con un compuesto de la fórmula 1 b. Como disolventes idóneos se toman en consideración los disolventes orgánicos, los disolventes especialmente preferidos se eligen entre el grupo formado por el tetrahidrofurano, el tolueno, el etanol, el n-propanol, el n-butanol, el acetato de n-butilo, la dimetilformamida, el metoxietanol, el etilenglicol y el dioxano. Según la invención se emplean como disolventes especialmente preferidos el n-propanol, el tetrahidrofurano y el dioxano, concediéndose una importancia especial al dioxano y al n-propanol.

Referidas al compuesto 1a empleado se utilizan según la invención con preferencia por lo menos cantidades estequiométricas del compuesto 1b. Eventualmente puede emplearse el compuesto 1b incluso en exceso, por ejemplo un exceso de hasta 3 equivalentes, con preferencia de hasta 2,5 equivalentes, con preferencia especial entre 1 y 2, eventualmente entre 1 y 1,5 equivalentes, referidos al compuesto 1a empleado.

La reacción se lleva a cabo con preferencia a temperatura elevada, con preferencia a una temperatura superior a 4°C, con preferencia especial a una temperatura superior a 5°C. Con preferencia especial se calienta la mezcla reaccionante hasta la temperatura de ebullición del disolvente empleado.

A esta temperatura se lleva a cabo la reacción durante un período de tiempo comprendido aprox. entre 1 y 72 horas, con preferencia entre 1 y 6 horas, con preferencia especial entre 2 y 5 horas.

Una vez finalizada la reacción se elimina el disolvente, se recoge el residuo restante en un disolvente orgánico polar, con preferencia en un alcohol C-us o un éster C3-8, con preferencia especial en etanol o acetato de etilo, y se filtra. Se acidifica el líquido filtrado, con preferencia con un ácido inorgánico, con preferencia especial con ácido clorhídrico y después de un período aprox. de 1 minutos a 12 horas, con preferencia de 2 minutos a 6 horas, con preferencia especial de 3 minutos a 3 horas se separa el producto por filtración.

La eliminación del grupo protector PG de los compuestos de la fórmula 1a se realiza con preferencia por hidrogenación en un disolvente apropiado. Como disolventes apropiados se toman en consideración los disolventes orgánicos, con preferencia los disolventes orgánicos polares, los disolventes especialmente preferidos se eligen entre el grupo formado por el tetrahidrofurano, diversos ásteres C3-8 y alcoholes C1-8. Según la invención se emplean como disolventes el tetrahidrofurano, el etanol y el metanol, atribuyéndose una importancia especial al etanol y al metanol.

Para la hidrogenación del procedimiento de la invención se emplean con preferencia catalizadores en presencia de hidrógeno. Los catalizadores preferidos son catalizadores idóneos de metales de transición, con preferencia los catalizadores heterogéneos de metales de transición, con preferencia especial los catalizadores de paladio, en especial los que contienen una mezcla de paladio y carbón.

La hidrogenación se lleva a cabo con preferencia en presencia de un exceso de hidrógeno. Este se aporta según la invención con una presión de hidrógeno comprendida entre 1 bar y 1 bares, con preferencia entre 2 y 7 bares, con preferencia especial entre 2,5 y 4,5 bares.

O-PG

1e

La hidrogenación se lleva a cabo con preferencia a temperatura elevada, con preferencia entre 25 y 7°C, con preferencia especial entre 3 y 6°C, en especial entre 35 y 5°C. Una vez finalizada la reacción se separa el catalizador, con preferencia por filtración.

A continuación se elimina el disolvente se recristaliza el producto en un disolvente orgánico idóneo, con preferencia en un alcohol Ci_s o en una mezcla de alcoholes C-i-s, con preferencia especial en una mezcla de metanol y un alcohol elegido entre el grupo formado por el ¡-propanol, el n-propanol y el etanol.

Según la Invención es preferido un procedimiento, en el que el compuesto de la fórmula 1a se obtiene por reacción de un compuesto de la fórmula 2a:

en la que PG tiene el significado definido en la reivindicación 1 y R4 significa halógeno, con preferencia bromo o cloro.

En el procedimiento de la invención se hace reaccionar un compuesto de la fórmula 2a en un disolvente apropiado con el cloruro de DIP (diisopinocanfeilcloroborano). Como disolventes ¡dóneos se toman en consideración con preferencia los disolventes orgánicos. Los disolventes preferidos se eligen entre el grupo formado por el éter de dietilo, el éter de metilo y tert-butilo, el 2-metlltetrahldrofurano, el tetrahldrofurano, el tolueno y el dioxano. De modo especialmente preferido según la invención se emplean como disolventes el éter de metilo y tert-butilo, el tetrahldrofurano y el dioxano, siendo especialmente preferidos el dioxano y el tetrahldrofurano.

El cloruro de DIP puede emplearse en forma pura o en forma de solución, con preferencia en un disolvente orgánico Inerte, con preferencia especial en un disolvente alifático, en especial en pentano, hexano, heptano u octano.

La adición del cloruro de DIP se lleva a cabo a una temperatura reducida en el medio de reacción, esta temperatura se sitúa con preferencia por debajo de °C, con preferencia especial por debajo de -1°C, la adición se realiza en especial entre -2°C y -4°C.

La adición del cloruro de DIP se lleva a cabo durante un período de tiempo de 1 min a 6 horas, con preferencia de 3 min a 4 horas, con preferencia especial de 1 a 3 horas. La adición se lleva a cabo en especial en un período de 7 a 11 min.

Referidas al compuesto 2a empleado se utilizan con preferencia según la invención por lo menos cantidades estequiométricas del... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la obtención del compuesto de la fórmula 1:

caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula 2b:

2b

para formar un compuesto de la fórmula 1 b:

1b

y después se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula 1a:

o*

en la que PG significa un grupo protector, en un disolvente orgánico para generar un compuesto de la fórmula 1c:

O.

1^° OH

OPG

1c

en la que PG tienen el significado recién definido, y por eliminación del grupo protector PG de este se obtiene el compuesto de la fórmula 1.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula 1a se obtiene por reacción de un compuesto de la fórmula 2a:

O-PG

en la que PG tiene el significado definido en la reivindicación 1 y R3 4 significa un halógeno, con cloruro de DIP (diisopinocanfeilcloroborano).

3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que la reacción del compuesto de la fórmula 2a con el cloruro de

DIP (diisopinocanfeilcloroborano) se lleva a cabo a una temperatura inferior a °C.

4. Procedimiento según la reivindicación 2 ó 3, en el que el compuesto de la fórmula 2a se obtiene por reacción de un compuesto de la fórmula 3a:

O-PG

3a

en la que PG tiene el significado definido en la reivindicación 1.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que el compuesto de la fórmula 3a se obtiene por reacción de un compuesto de la fórmula 4a:

OjN

OH O

O-PG 4a

en la que PG tiene el significado definido en la reivindicación 1.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que el compuesto de la fórmula 4a se obtiene por reacción de un compuesto de la fórmula 5a:

OH O

opa

en la que PG tiene el significado definido en la reivindicación 1.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que el compuesto de la fórmula 5a:

oh o

OH

6a

por reacción de un compuesto de la fórmula 6a.

8. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula 2b se obtiene por reacción de un compuesto de la fórmula 3b:

HO

3b

9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el compuesto de la fórmula 3b se obtiene por reacción de un compuesto de la fórmula 4b:

4b