Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.

Un compuesto de la fórmula I, en la que:**Fórmula**

A es (a) CHR3≥

CHR2,

(b) CH2R3CH2R2 o

(c) CHR2;

R1 es II y R2 es hidrógeno, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alquenilo C2-6, o CH2ORc; y además, si A es (a) o (b), R2 puede ser también halógeno, NRaRb, CN u ORc;

X1 es O o S;

X2 es O, o, si A es (a), X2 es O o NRd;

R3 es hidrógeno o alquilo C1-3;

R4 es halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6 o alcoxi C1-6;

Ra y Rb son con independencia hidrógeno, alquilo C1-3 o acilo C1-6;

Rc y Rd son con independencia hidrógeno o alquilo C1-3;

Ar es fenilo sustituido por 1-3 grupos elegidos con independencia entre halógeno, ciano, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y cicloalquilo C3-6;

n es un número entero de 1 a 3; o

sus sales farmacéuticamente aceptables.

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa

La presente invención se refiere al ámbito de la terapia antivírica y en concreto, a compuestos no nucleósidos que inhiben la transcriptasa inversa del VIH y son útiles para tratar las enfermedades mediadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La invención proporciona nuevos compuestos de 1H-pir¡mid¡na-2,4-d¡ona, dihidro- pirim¡d¡na-2,4-d¡ona e im¡dazolid¡na-2,4-d¡ona de la fórmula I para el tratamiento o profilaxis de enfermedades mediadas por el VIH, el SIDA o el ARC, empleando dichos compuestos en monoterapia o en terapia de combinación.

La presente invención se refiere al ámbito de la terapia antivírica y en concreto, a compuestos no nucleósidos que inhiben la transcriptasa inversa del VIH y son útiles para tratar las enfermedades mediadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La invención proporciona nuevos compuestos heterocíclicos de la fórmula I para el tratamiento o profilaxis de enfermedades mediadas por el VIH, el SIDA o el ARC, empleando dichos compuestos en monoterapia o en terapia de combinación.

El virus de la inmunodeficiencia humana VIH es el agente causal del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), una enfermedad caracterizada por la destrucción del sistema inmune, en particular de las células CD4+ T, con mayor susceptibilidad para contraer Infecciones oportunistas. La infección del VIH está asociada además con un complejo relacionado con el SIDA previo (ARC), un síndrome caracterizado por síntomas tales como llnfoadenopatía generalizada persistente, fiebre y pérdida de peso.

Como rasgo común con otros retrovirus, el genoma del VIH codifica precursores de proteínas conocidos como gag y gag-pol que la proteasa vírica procesa para transformarlos en la proteasa, transcriptasa Inversa (RT), endonucleasa/integrasa y proteínas integrales maduras de núcleo vírico. La interrupción de este proceso impide la producción de virus infecciosos normales. Se han efectuado esfuerzos considerables para controlar el VIH mediante la inhibición de enzimas codificadas por virus.

La quimioterapia anti-VIH-1 ha estudiado intensamente dos enzimas víricas cruciales: la proteasa del VIH y la transcriptasa inversa del VIH (J.S.G. Montaner y col., Terapia antirretrovírica: 'el estado de la técnica', Biomed. & Pharmacother. 53, 63-72, 1999; R.W. Shafer y D A. Vuitton, Terapia retrovírica muy activa (HAART) para el tratamiento de la infección con virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1, en Biomed. & Pharmacother. 53, 73-86, 1999; E. De Clercq, Nuevos desarrollos de la quimioterapia anti-VIH, en Curr. Med. Chem. 8, 1543-1572, 2001). Se han identificado dos grupos generales de inhibidores de RTI: los inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa (NRTI) y los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa. Actualmente se ha descubierto como diana potencial de la quimioterapia anti-VIH al co-receptor CCR5 (D. Chantry, Expert Opin. Emerg. Drugs 9(1), 1-7, 2004; C.G. Barber, Curr. Opin. Invest. Drugs 5(8), 851-861, 2004; D. Schols, Curr. Topics Med. Chem. 4(9), 883-893, 2004; N A. Meanwell y J.F. Kadow, Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 6(4), 451-461, 2003). Los fármacos centrados en las nuevas dianas enzimáticas están también centrados en penetrar en el mercado, incluyendo los inhibidores de inte- grasa tipificados en el raltegravir (Merck), que ha recibido la aprobación sanitaria de la FDA y el elvitegravir (Gilead Sciences y Japan Tobacco) que se halla en la fase de ensayos II. El maraviroc es un antagonista del CCR5 (SELZENTRYTM, de Pfizer) que ha recibido la aprobación sanitaria de la FDA para la terapia anti-VIH-1.

Los NRTI son por ejemplo análogos de 2',3'-d¡desox¡nucleós¡dos (ddN) que tienen que fosforilarse antes de interac- clonar con la RT vírica. Los trifosfatos correspondientes actúan como inhibidores competidores o sustratos alternativos de la RT vírica. Una vez incorporados a los ácidos nucleicos, los análogos de nucleósidos terminan el proceso de prolongación de la cadena. La transcriptasa inversa del VIH tiene la capacidad de editar el DNA, esta capacidad permite a las cepas resistentes superar el bloqueo por eliminación del análogo de nucleósldo y continuar la prolongación. Los NRTI empleados actualmente a nivel clínico incluyen lazidovudina (AZT), la dldanosina (ddl), la zalcitabina (ddC), la estavudina (d4T), la lamlvudlna (3TC) y el tenofovir (PMPA).

Los NNRTI se descubrieron por primera vez en 1989. Los NNRTI son inhibidores alostérlcos que se fijan de modo reversible en el sitio de fijación de no sustrato de la transcriptasa inversa del VIH, alterando de este modo la forma del sitio activo o bloqueando la actividad de la polimerasa (R.W. Buckheit, Jr., Inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa: perspectivas de nuevos compuestos terapéuticos y estrategias para el tratamiento de la Infección de VIH, en Expert Opin. Investig. Drugs 10(8), 1423-1442, 2001; E. De Clercq, El rol de los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa (NNRTI) en la terapia de la infección VIH-1, en Antlvlral Res. 38, 153-179, 1998; E. De Clercq, Nuevos desarrollos en la quimioterapia anti-VIH, en Current Medicinal Chem. 8(13), 1543-1572, 2001; G. Moyle, Los roles emergentes de los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa Inversa en la terapia antlvírlca, en Drugs 61(1): 19-26), 2001. Aunque en el laboratorio se han identificado más de treinta grupos estructurales de NNRTI, solo tres compuestos se han autorizado para la terapia anti-VIH: efavlrenz, nevlraplna y delavlrdlna.

A pesar de que ¡nicialmente se consideraron como un grupo de compuestos prometedores, los estudios "¡n vitro" e "¡n vivo" pronto pusieron de manifiesto que los NNRTI presentan una barrera baja a la emergencia de cepas de VIH resistentes a los fármacos y toxicidad específica de grupo. La resistencia a un fármaco se desarrolla a menudo con

una mutación de un solo punto de la RT. La terapia de combinación con los NRTI, PI y NNRTI ha reducido notablemente en muchos casos las cargas víricas y ralentizado la progresión de la enfermedad, a pesar de ello sigue habiendo problemas terapéuticos significativos (R.M. Gulick, Eur. Soc. Clin. Mibrobiol. and Inf. Dis. 9(3), 186- 193, 2003). Los cócteles no son efectivos en todos los pacientes, las reacciones adversas potencialmente graves pueden surgir y el virus VIH se reproduce con rapidez, demostrando que es capaz de crear variantes mutantes de proteasa y transcriptasa inversa resistentes a los fármacos. Por lo tanto, sigue habiendo necesidad de fármacos más seguros que desplieguen actividad contra las cepas salvajes y resistentes de aparición más frecuente del virus VIH.

Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa basados en la piridazinona se han descrito por parte de J.P. Dunn y col., en la publicación U S. 7,189,718, publicada el 13 de marzo de 2007 y J.P. Dunn y col. en la publicación US-2005021554, publicada con fecha 22 de marzo de 2005. Los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa, basados en la 5-aralquil-2,4-dih¡dro-[1,2,4]tr¡azol-3-ona, 5-aralquil-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona y 5-aralquil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ona, se han descrito en J.P. Dunn y col., en la patente US-7,208,059, publicada el 24 de abril de 2007 y en la publicación de patente U S. n° 20060225874, publicada el 5 de octubre de 2006, y en la publicación U S. n° 20060025462 depositada el 27 de junio de 2005. Se describen compuestos afines en Y.D. Saito y col., en la publicación U S. n° 20080078128, publicada el 5 de abril de 2007. Se han descrito inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa basados en la fenilacetamida en J.P. Dunn y col., en la patente U S. n° 7,166,738 publicada con fecha 23 de enero de 2007 así como métodos para tratar la infección retrovírica con compuestos de fenilacetamida, que se han publicado en J.P. Dunn y col., en la publicación U S. n° 20050239880, publicada el 27 de octubre de 2005; T. Mirzadegan y T. Silva, en la publicación US-20070088053, publicada el 19 de abril de 2007; y Z.K. Sweeney y T. Silva en la publicación US-20070088015, publicada con fecha 19 de abril de 2007.

En el documento W02006/067587, publicado el 26 de junio de 2006, L.H. Jones y col. describen derivados de fenoxiacetamida y composiciones que los contienen, que se fijan sobre la enzima transcriptasa inversa del VIH-1 y son moduladores, en especial inhibidores, de la misma. K.R. Romines y col., J. Med. Chem. 49(2), 727-739, 2006; y P. Bonneau y col. (publicación US-20060069261, publicada el 30 de marzo de 2006) describen fenoxiacetamidas que inhiben la transcriptasa inversa del VIH-1. En la publicación de patente U S. 2007/0021442 de fecha 25 de enero de 2007, S.A. Saggar y col. describen éteres de difenilo... [Seguir leyendo]

1.Un compuesto de la fórmula I, en la que:

I H

A es (a) CHR^CHFf,

(b) ChhR^ChbR^ o

(c) CHR^;

R^ es II y R^ es hidrógeno, alquilo C1.3, haloalquilo C1.3, alquenilo C2.6, o ChhOR'i y además, si A es (a) o (b), R^ puede ser también halógeno, NR^, CN u OR°;

X^ es O o S;

X^ es O, o, si A es (a), X^ es O o NR^;

R^ es hidrógeno o alquilo C1.3;

R^ es halógeno, alquilo C1.6, cicloalquilo C3.6, haloalquilo C1.6 o alcoxi C1.6;

R^ y R^ son con independencia hidrógeno, alquilo C1.3 o acilo C1.6;

R° y R^ son con independencia hidrógeno o alquilo C1.3;

Ar es fenilo sustituido por 1-3 grupos elegidos con independencia entre halógeno, ciano, haloalquilo C1.6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y cicloalquilo C3-6; n es un número entero de 1 a 3; o sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que A es (a), R^ es (II), X^ y X^ son O y n es 1.

3. Un compuesto según la reivindicación 2 en el que:

R^ es hidrógeno, halógeno, alquilo C1.6 o haloalquilo C1-6;

R^ es hidrógeno;

R" es halógeno o alquilo C1-6; y,

Ar es fenilo opcionalmente sustituido por 1-3 grupos elegidos con independencia entre ciano, halógeno y haloalquilo C1.6.

4. Un compuesto según la reivindicación 3 en el que R" es Br o Cl y Ar es 3-cloro-5-ciano-fenilo, 3,5-diciano-fenilo o 3-ciano-5-difluormet¡l-fenilo.

5. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que:

A es (a);

Ri es (II);

X^ es S;

X^ es O;

R^ es hidrógeno, halógeno, alquilo C1.6, haloalquilo Cí e;

R^ es hidrógeno;

R" es halógeno o alquilo Cí e; y

Ar es fenilo opcionalmente sustituido por 1-3 grupos elegidos con independencia entre ciano, halógeno y halo- alquilo C1.6; y, n es 1.

6. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que A es (a); R^ es (II); X^ es O; X^ es NR**; R^ es H; y n es 1.

7. Un compuesto según la reivindicación 6 en el que:

R^ es hidrógeno, halógeno, alquilo C1.6, haloalquilo Cí e;

R^ es hidrógeno;

R" es halógeno o alquilo Cí e; y,

Ar es fenilo opcionalmente sustituido por 2 grupos elegidos con independencia entre ciano, halógeno y haloalquilo Cí e.

8. Un compuesto según la reivindicación 7 en el que R" es Br o Cl y Ar es 3-cloro-5-ciano-fenilo, 3,5-diciano-fenilo o 3-ciano-5-difiuormet¡l-fen¡lo.

9. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que A es (b), es (II), X^ y X^ son O y n es 1.

10. Un compuesto según la reivindicación 9 en el que:

R^ es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci.6¡

R^ es hidrógeno;

R" es halógeno o alquilo Ci.6¡ y

Ar es fenilo opcionalmente sustituido por 2 grupos elegidos con independencia entre ciano, halógeno y haloalquilo C1.6.

11. Un compuesto según la reivindicación 10 en el que R" es Bro Cl y Ar es 3-cloro-5-ciano-fenilo, 3,5-diciano-fenilo o 3-ciano-5-difluormet¡l-fen¡lo.

12. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que A es (c), R^ es (II), X^ y X^ son O y n es 1.

13. Un compuesto según la reivindicación 12 en el que R" es halógeno o alquilo C1.6 y Ar es fenilo opcionalmente sustituido por 2 grupos elegidos con independencia entre ciano, halógeno y haloalquilo C1.6.

14. Un compuesto según la reivindicación 13 en el que R" es Br o Cl y Ar es 3-cloro-5-ciano-fenilo, 3,5-diciano-fenilo o 3-ciano-5-difluormet¡l-fen¡lo.

15. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que A es (a), R^ es (II), X^ y X^ son O y R^ es hidrógeno.

16. Un compuesto según la reivindicación 15 en el que R^ es metilo o hidrógeno, R" es halógeno o alquilo C1.6; y Ar

es fenilo opcionalmente sustituido por 2 grupos elegidos con independencia entre ciano, halógeno y haloalquilo C1.6.

17. Un compuesto según la reivindicación 16 en el que R^ es metilo o hidrógeno, R" es Br o Cl y Ar es 3-cloro-5- ciano-fenilo, 3,5-diciano-fenilo o 3-ciano-5-difluormet¡l-fen¡lo.

18. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que A es (c), R^ es (II) y X^ y X^ son O.

19. Un compuesto según la reivindicación 18 en el que R^ es metilo o hidrógeno, R" es halógeno o alquilo C1.6; y Ar

es fenilo opcionalmente sustituido por 2 grupos elegidos con independencia entre ciano, halógeno y haloalquilo Ci-6.

20. Un compuesto según la reivindicación 19 en el que R^ es metilo o hidrógeno, R" es Br o Cl y Ar es 3-cloro-5- ciano-fenilo, 3,5-diciano-fenilo o 3-ciano-5-difluormet¡l-fen¡lo.

21. Un compuesto según la reivindicación 1 elegido entre el grupo formado por:

3-[6-bromo-3-(2,4-d¡oxo-tetrah¡dro-pir¡m¡d¡n-1-¡lmet¡l)-2-fluor-fenox¡]-5-cloro-benzon¡tr¡lo;

3-[6-bromo-2-fluor-3-(5-met¡l-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡m¡d¡n-1-¡lmet¡l)-fenox¡]-5-cloro-benzon¡tr¡lo;

3-[6-bromo-3-(2,4-dioxo-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡m¡d¡n-1-¡lmet¡l)-2-fluor-fenox¡]-5-cloro-benzon¡tr¡lo;

3-[6-bromo-3-(5-cloro-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡m¡d¡n-1-¡lmet¡l)-2-fluor-fenox¡]-5-cloro-benzon¡tr¡lo;

3-[6-bromo-3-(5-et¡l-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-plrim¡d¡n-1-¡lmet¡l)-2-fluor-fenox¡]-5-cloro-benzon¡tr¡lo;

3-[6-bromo-2-fluor-3-(5-fluor-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rim¡d¡n-1-¡lmet¡l)-fenox¡]-5-cloro-benzon¡tr¡lo;

3-[6-bromo-3-(2,4-d¡oxo-5-tr¡fluormet¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡m¡d¡n-1-¡lmet¡l)-2-fluor-fenox¡]-5-cloro-benzon¡trilo;

5-[6-bromo-2-fluor-3-(5-met¡l-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rim¡d¡n-1-¡lmet¡l)-fenox¡]-¡softalon¡tr¡lo;

5-[6-bromo-3-(5-cloro-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡mid¡n-1-¡lmet¡l)-2-fluor-fenox¡]-¡softalon¡tr¡lo;

5-[6-bromo-3-(5-et¡l-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡mid¡n-1-¡lmet¡l)-2-fluor-fenox¡]-¡softalon¡tr¡lo;

5-[6-bromo-3-(2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rim¡d¡n-1-¡lmet¡l)-2-fluor-fenox¡]-¡softalon¡tr¡lo;

3-[3-(4-am¡no-2-oxo-2H-p¡r¡m¡d¡n-1-¡lmet¡l)-6-bromo-2-fluor-fenox¡]-5-cloro-benzon¡trilo;

3-[3-(4-am¡no-5-met¡l-2-oxo-2H-p¡r¡m¡d¡n-1-¡lmet¡l)-6-bromo-2-fluor-fenox¡]-5-cloro-benzonitr¡lo;

3-{6-bromo-2-fluor-3-[2-(5-met¡l-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡m¡d¡n-1-¡l)-et¡l]-fenox¡}-5-cloro-benzon¡tr¡lo;

1-[4-bromo-3-(3-cloro-5-c¡ano-fenox¡)-2-fluor-benc¡l]-2,4-d¡oxo-1,2,3,4-tetrah¡dro-p¡r¡m¡dina-5-carbon¡tr¡lo;

3-[6-bromo-2-fluor-3-(6-met¡l-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡m¡d¡n-1-¡lmet¡l)-fenox¡]-5-cloro-benzon¡tr¡lo;

3-cloro-5-[6-cloro-2-fluor-3-(5-met¡l-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-pir¡m¡d¡n-1-¡lmet¡l)-fenox¡]-benzon¡tr¡lo;

3-cloro-5-[6-cloro-3-(5-cloro-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-pirim¡d¡n-1-¡lmet¡l)-2-fluor-fenox¡]-benzon¡tr¡lo;

3-[6-bromo-2-fluor-3-(5-metox¡-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rim¡d¡n-1-¡lmet¡l)-fenox¡]-5-cloro-benzon¡tr¡lo;

3-[6-bromo-3-(2,4-d¡oxo-im¡dazol¡d¡n-1-¡lmet¡l)-2-fluor-fenox¡]-5-cloro-benzon¡tr¡lo;

3-[6-bromo-2-fluor-3-((R)-5-met¡l-2,4-d¡oxo-¡m¡dazol¡d¡n-1-¡lmet¡l)-fenox¡]-5-cloro-benzon¡tr¡lo;

3-[3-(5-al¡l-2,4-d¡oxo-im¡dazol¡d¡n-1-¡lmet¡l)-6-bromo-2-fluor-fenox¡]-5-cloro-benzon¡tr¡lo;

3-[6-bromo-2-fluor-3-(5-met¡l-4-oxo-2-t¡oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡mid¡n-1-¡lmet¡l)-fenox¡]-5-cloro-benzon¡tr¡lo;

3-[6-bromo-2-fluor-3-(5-h¡drox¡met¡l-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rim¡d¡n-1-¡lmet¡l)-fenox¡]-5-cloro-benzon¡tr¡lo;

3-cloro-5-[6-et¡l-2-fluor-3-(5-met¡l-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡m¡d¡n-1-¡lmet¡l)-fenox¡]-benzon¡tr¡lo;

3-cloro-5-[3-(5-cloro-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡m¡d¡n-1-ilmet¡l)-6-et¡l-2-f)uor-fenox¡]-benzon¡tr¡lo;

3-[6-bromo-2-fluor-3-(5-met¡l-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡m¡d¡n-1-¡lmet¡l)-fenox¡]-5-d¡fluormet¡l-benzon¡tr¡lo;

3-[6-bromo-2-f]uor-3-(4-oxo-2-t¡oxo-im¡dazol¡d¡n-1-¡lmet¡l)-fenox¡]-5-cloro-benzon¡tr¡lo;

5 3-[6-bromo-2-fluor-3-(5-met¡l-2,4-d¡oxo-tetrah¡dro-pir¡m¡d¡n-1-¡lmet¡l)-fenoxi]-5-cloro-benzon¡tr¡lo y

3-[6-bromo-2-fluor-3-(5-h¡drox¡-2,4-d¡oxo-3,4-d¡hidro-2H-p¡r¡m¡d¡n-1-¡lmet¡l)-fenox¡]-5-cloro-benzon¡tr¡lo.

22. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21 para el uso como medicamento.

10 23. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21 para el uso como medicamento destinado

a tratar una Infección de VIH-1, o prevenir una Infección de VIH-1, o tratar el SIDA o el ARC.

24. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21 para la fabricación de un medicamento destinado a tratar una Infección de VIH-1, o prevenir una Infección de VIH-1, o tratar el SIDA o el ARC.

25. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21 y por lo menos un vehículo, excipiente o dlluyente.