Formulaciones que comprenden capsaicina, un anestésico local y/o un agente antipruriginoso para el tratamiento del dolor.

Una formulación terapéutica sustancialmente no acuosa que comprende una mezcla eutéctica binaria de:



(a) capsaicina; y

(b) un segundo principio activo seleccionado entre lidocaína, tetracaína o mentol.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/019687.

Solicitante: Neurogesx, Inc.

Inventor/es: MANIAR, MANOJ.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/045 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos hidroxilos, p. ej. alcoholes; Sus sales, p. ej. alcoholatos (hidroperóxidos A61K 31/327).
  • A61K31/165 A61K 31/00 […] › teniendo ciclos aromáticos, p. ej. colchicina, atenolol, progabide.
  • A61K31/167 A61K 31/00 […] › teniendo el átomo de nitrogeno de un grupo carboxiamida unido directamente al ciclo aromático, p. ej. lidocaina, paracetamol.
  • A61K31/245 A61K 31/00 […] › del tipo ácido aminobenzoico, p. ej. procaína, novocaína (ésteres del ácido salicílico A61K 31/60).
  • A61P29/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 29/00 Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). › sin efecto antiinflamatorio.

PDF original: ES-2542847_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Formulaciones que comprenden capsaicina, un anestésico local y/o un agente antipruriginoso para el tratamiento del dolor

Campo técnico

La presente invención se refiere, en general, al tratamiento del dolor y, más concretamente, se refiere a métodos y composiciones para el tratamiento del dolor usando una mezcla eutéctica de un analgésico capsaicinoide y un segundo fármaco que mitiga los efectos secundarios asociados con el mismo.

Antecedentes El dolor es un problema sanitario importante y costoso, y es el motivo más común por el que los pacientes buscan la atención médica. El dolor puede ser agudo o crónico. Los ejemplos de dolor agudo incluyen dolor postquirúrgico y dolor debido a lesiones traumáticas. En general, el dolor crónico es más difícil de tratar, y puede estar asociado con cualquier número de causas. Por ejemplo, el dolor crónico puede estar asociado con la inflamación de las articulaciones, tendones, nervios, músculo y otros tejidos blandos, con enfermedades tales como el cáncer o con lesiones del sistema nervioso (dolor "neuropático") .

Hay un interés particular por desarrollar mejores terapias para el tratamiento del dolor neuropático, que es una afección médica difícil de tratar, ya que puede incluir los sistemas nerviosos periférico y central. El dolor neuropático suele persistir tras una infección viral, traumatismo, administración de ciertos medicamentos o un problema metabólico. Los nervios que permanecen intactos tras dicha enfermedad o lesión se pueden volver hiperactivos, causando dolor incluso en ausencia de un estímulo directo. A menudo, el dolor neuropático se describe como una sensación de ardor y un dolor insoportable que puede no cesar nunca. La gravedad del dolor se debe en parte a las terminaciones nerviosas próximas a la superficie de la piel. Desafortunadamente, por lo general, el dolor neuropático es insensible a la administración de fármacos antiinflamatorios no esteroideos, que se suelen prescribir con éxito para el tratamiento del dolor agudo.

Hay varios tipos de dolor neuropático. Los tipos más comunes incluyen neuralgia postherpética, dolor neuropático relacionado con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) -neuropatía asociada, dolor neuropático asociado con la neuropatía diabética y neuralgia del trigémino. La neuralgia postherpética es una sensación de ardor crónica, de leve a grave, en la superficie de la piel, que se desarrolla en algunos pacientes tras la curación de un herpes (herpes zoster) . Tanto la infección por el VIH, como los medicamentos contra el VIH, se asocian con el desarrollo de neuropatía y dolor neuropático. Este dolor normalmente afecta a los pies y a las manos, y es conocido comúnmente como dolor neuropático relacionado con la neuropatía asociada al VIH. La neuropatía diabética es una complicación común de la diabetes mellitus, y puede conducir a la amputación. Por lo general, la neuropatía diabética periférica se caracteriza por dolor, debilidad y sensibilidad reducida o nula en los pies. La neuralgia del trigémino es un trastorno del nervio trigémino que provoca episodios de intenso dolor punzante, similar a una descarga eléctrica, en las zonas del rostro en las que se encuentran las terminaciones nerviosas (por ejemplo, labios, ojos, nariz, cuero cabelludo, frente, mandíbula superior y mandíbula inferior) . Otros tipos de neuropatía diabética incluyen neuropatía autónoma, neuropatía proximal y neuropatía focal.

Además de estos tipos comunes de dolor neuropático, hay numerosas afecciones médicas asociadas con el dolor neuropático. Estas incluyen lesión traumática del nervio, apoplejía, esclerosis múltiple, epilepsia, lesión de la médula espinal y cáncer.

Las terapias actuales para el dolor neuropático son limitadas, implicando a menudo la administración de múltiples medicamentos, sabiendo que la paliación del dolor no será completa y que la calidad de vida no se puede restablecer. Estas terapias pueden requerir dosis frecuentes, se pueden asociar con efectos secundarios sistémicos no deseados y, por lo general, proporcionan un alivio satisfactorio. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de una opción terapéutica desarrollada específicamente para el dolor neuropático que proporcione un alivio sostenido, minimizando a la vez el potencial de los efectos secundarios sistémicos y de las interacciones fármaco-fármaco.

La capsaicina (8-metil-N-vainilil-6Z-nonenamida) y la capsaicina "sintética" (N-vainilil-nonenamida) se desvelan como analgésicos en la patente de EE.UU. Nº 4.313.958 concedida a LaHann. La actividad analgésica de la capsaicina también se ha descrito en la literatura química y médica, incluyendo Yaksh, et al. (1979) , Science 206: 481-483. La capsaicina se obtiene de las plantas de la familia de las solanáceas, y es el alcaloide extraído purificado de los chiles rojos. Se ha encontrado que la capsaicina alivia el dolor mediante la reducción de la sustancia P, que se encuentra en las terminaciones nerviosas y que participa en la transmisión de señales de dolor neurálgico y artrítico al cerebro. El alivio del dolor no se produce justo después de la aplicación, ya que es el agotamiento acumulado de la sustancia P durante un periodo de semanas lo que genera el efecto completo.

Las cremas tópicas de baja concentración de capsaicina se han usado durante años para tratar el dolor neuropático, pero su uso ha sido limitado debido a que son incómodas de aplicar y a que se deben aplicar a intervalos regulares

durante todo el día, logrando incluso, como mucho, un alivio moderado del dolor. Desafortunadamente, la capsaicina es un potente irritante de la piel, y la aplicación de la propia capsaicina puede provocar una sensación de ardor e hiperalgesia, agravando el dolor que se esté tratando. Este intenso efecto de ardor inicial normalmente disminuye tras los primeros días de aplicación y, en la mayoría de los casos, desaparece con el tiempo y el uso continuado. Sin embargo, los efectos secundarios iniciales son suficientemente graves como para impactar significativamente en el cumplimiento por parte del paciente, reduciendo así el valor terapéutico global de la capsaicina como tratamiento eficaz del dolor.

Para reducir al mínimo la sensación de ardor inicial asociada con la administración tópica de las formulaciones de capsaicina, se puede tratar previamente la piel con un agente anestésico. No obstante, la terapia de dos etapas puede ser pesada para los usuarios crónicos. Además, dado que la capsaicina es poco soluble en los disolventes acuosos, cualquier formulación de capsaicina usada en el presente contexto tendrá una concentración relativamente baja de fármaco, lo que, de nuevo, requiere la aplicación frecuente indicada anteriormente.

Varias patentes describen formulaciones de capsaicina tópicas, siendo antecedentes de interés con respecto a la presente invención: la patente de EE.UU. Nº 4.812.446, concedida a Brand, que describe una composición analgésica que comprende capsaicina o un análogo de capsaicina y un analgésico seleccionado de la clase de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos, antipiréticos y analgésicos. La patente de EE.UU. Nº 4.997.853, concedida a Bernstein, describe una formulación de capsaicina al 0, 01-1, 0 % en peso que contiene del 0, 5 al 25 % en peso de un anestésico tópico. La patente de EE.UU. Nº 5.962.532, concedida a Campbell et al., describe el uso de una formulación de capsaicina al 0, 01-10 % en peso para tratar el dolor. Primero se proporciona anestesia en la zona donde se va a administrar la capsaicina, por ejemplo, por anestesia regional epidural. La patente de EE.UU. Nº 6.248.788, concedida a Robbins et al., describe una formulación de capsaicina al 5-10 % en peso, acompañada de un anestésico regional, preferentemente por medio de un bloque somático o neuroaxial. Véase también, Robbins et al. (1998) Anesth. Analg. 86: 579-583. La patente de EE.UU. Nº 5.869.533, concedida a Holt, describe una formulación polimérica de capsaicina al 0, 00125-1 % en peso, junto con un extracto vegetal para neutralizar las molestias debidas a la aplicación de la capsaicina. Aunque se dirige a proporcionar una mejor anestesia en lugar del alivio del dolor, la patente de EE.UU. Nº 6.299.902, concedida a Jun et al., describe una composición líquida de dos fases que comprende un agente anestésico local, un primer agente reductor del punto de fusión, por ejemplo, capsaicina, y un segundo agente reductor del punto de fusión, que es un líquido, más concretamente un alcohol.

A pesar de los avances conseguidos en la técnica, sigue habiendo la necesidad de formulaciones para el alivio del dolor más eficaces. Una formulación ideal, en particular,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una formulación terapéutica sustancialmente no acuosa que comprende una mezcla eutéctica binaria de: 5 (a) capsaicina; y (b) un segundo principio activo seleccionado entre lidocaína, tetracaína o mentol.

2. La formulación de la reivindicación 1, en la que la capsaicina representa de aproximadamente el 10 % en peso a aproximadamente el 70 % en peso de la formulación. 10

3. La formulación de la reivindicación 2, en la que la capsaicina representa de aproximadamente el 40 % en peso a aproximadamente el 70 % en peso de la formulación.

4. La formulación de la reivindicación 1, en la que el segundo principio activo es mentol. 15

5. Una formulación terapéutica sustancialmente no acuosa que comprende una mezcla eutéctica ternaria de:

(a) capsaicina;

(b) un segundo principio activo seleccionado entre lidocaína o tetracaína; y 20 (c) un tercer principio activo que es mentol.

6. La formulación de la reivindicación 5, en la que la capsaicina representa del 10 % en peso a aproximadamente el 50 % en peso de la formulación.

7. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6, en la que el segundo y tercer principio activo están presentes en una proporción en peso de aproximadamente 1:1.

8. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el segundo principio activo es lidocaína.

9. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el segundo principio activo es tetracaína.

10. Uso de la formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la preparación de un medicamento para tratar a un paciente que padece dolor.

11. El uso de la reivindicación 10, en el que la mezcla eutéctica se administra por inyección.

12. El uso de la reivindicación 10, en el que la formulación se administra por vía tópica.

13. El uso de la reivindicación 12, en el que el dolor está causado por la inflamación de las articulaciones, los 40 tendones, los nervios o el músculo.

14. El uso de la reivindicación 13, en el que el dolor está causado por artritis.

15. El uso de la reivindicación 10, en el que el dolor es dolor de espalda. 45

16. El uso de la reivindicación 10, en el que el dolor es dolor de cabeza.

17. El uso de la reivindicación 10, en el que el dolor está causado por cáncer. 50 18. El uso de la reivindicación 10, en el que el dolor es dolor neuropático.

19. El uso de la reivindicación 18, en el que el dolor neuropático es neuralgia postherpética.

20. El uso de la reivindicación 18, en el que el dolor neuropático se produce como consecuencia de neuropatía 55 asociada con el VIH.

21. El uso de la reivindicación 18, en el que el dolor neuropático está asociado con neuropatía diabética.

22. El uso de la reivindicación 18, en el que el dolor neuropático es neuralgia trigeminal. 60

23. Productos que comprenden capsaicina, un segundo principio activo y, opcionalmente, un tercer principio según lo definido en la reivindicación 1 o 5 para su uso en el tratamiento del dolor.


 

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