Formulación de liberación controlada para la administración oral de metformina.

Formulación de liberación controlada para administración oral de metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que comprende metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como principio activo;

una combinación de un poli(óxido de etileno) y goma xantana como portador para liberación controlada; y un aditivo farmacéuticamente aceptable, en la que la razón en peso de metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma:portador oscila entre 1:0,01 y 1:1.

Formulación de liberación controlada para la administración oral de metformina Campo de la invención La presente invención se refiere a una formulación de liberación controlada para la administración oral de metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 5

Antecedentes de la invención La metformina es un medicamento oral diseñado para ayudar a controlar niveles de azúcar en sangre elevados en diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID) activando el receptor de glucosa en el hígado. Induce pérdida de peso, reduce el nivel de triglicéridos en sangre y lipoproteínas de baja densidad (LDL) , y aumenta las lipoproteínas de alta densidad (HDL) en el paciente diabético. Por tanto, puede usarse como fármaco primario para DMNID. 10

Actualmente la metformina se comercializa en forma de un clorhidrato como comprimidos GLUCOPHAGE® (Bristol-myers Squibb Company) y su dosificación diaria se determina individualmente basándose tanto en la eficacia como en la tolerancia, mientras no se exceda la dosis máxima recomendada de 2.550 mg al día. Los efectos secundarios de la metformina son pérdida de apetito, distensión abdominal, náuseas y diarrea mientras que pocas veces puede aparecer erupción cutánea o urticaria. Estos efectos secundarios pueden evitarse reduciendo la dosis mínima y/o de 15 mantenimiento, o administrando una formulación de liberación controlada.

Las formulaciones de liberación controlada existentes de metformina se basan en el uso de polímeros o control de la liberación mediante presión osmótica. Por ejemplo, el documento WO 99/47128 da a conocer un sistema de liberación controlada de dos fases basado en polímeros tales como etilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio e hidroxipropilmetilcelulosa con un medicamento altamente soluble en agua; el documento WO 02/36100 da a conocer 20 un método para controlar la liberación de un medicamento a través del uso de un recubrimiento de liberación controlada perforado; y la patente estadounidense n.º 3.952.741 enseña un dispositivo osmótico que comprende una membrana semipermeable.

Sin embargo, las formulaciones de liberación controlada existentes tienen el problema de altos costes de producción y/o patrones de liberación no satisfactorios. 25

Por tanto, ha habido una necesidad continua de desarrollar una formulación de liberación controlada económica de metformina, que pueda mantener la eficacia del fármaco mediante liberación uniforme a lo largo de un periodo prescrito.

Sumario de la invención Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar una formulación de liberación controlada de 30 metformina, que pueda mantener una liberación uniforme de metformina durante un largo periodo de tiempo y que pueda prepararse fácilmente.

Según un aspecto de la presente invención, se proporciona una formulación de liberación controlada para administración oral de metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que comprende metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como principio farmacéuticamente activo; una combinación de un 35 poli (óxido de etileno) y goma xantana como portador para liberación controlada; y un aditivo farmacéuticamente aceptable.

Breve descripción de los dibujos Los objetos anteriores y otros y las características de la presente invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción de la invención tomada conjuntamente con los siguientes dibujos adjuntos, que muestran 40 respectivamente:

Figura 1: Perfiles de liberación in vitro de comprimidos de liberación controlada preparados en los ejemplos 1 a 4 de la presente invención, y una formulación comparativa (comprimido de liberación controlada GLUCOPHAGE® XR, Bristol-Myers Squibb Company) ;

Figura 2: Perfiles de liberación in vitro de los comprimidos de liberación controlada preparados en los ejemplos 5 a 8 45 de la presente invención, y una formulación comparativa (comprimido de liberación controlada GLUCOPHAGE® XR) ;

Figura 3: Perfiles de liberación in vitro de los comprimidos de liberación controlada preparados en los ejemplos 9 a 12 de la presente invención, y una formulación comparativa (comprimido de liberación controlada GLUCOPHAGE® XR) ;

Figura 4: Perfiles de liberación in vitro de los comprimidos de liberación controlada preparados en el ejemplo 2, y los 50 ejemplos comparativos 1 y 2;

Figura 5: Perfiles de liberación in vitro del comprimido de liberación controlada preparado en el ejemplo 12 de la presente invención en función de la velocidad de rotación del orificio de liberación; y

Figura 6: Perfiles de liberación in vitro de una formulación comparativa (comprimido de liberación controlada GLUCOPHAGE® XR) en función de la velocidad de rotación del orificio de liberación.

Descripción detallada de la invención 5

La formulación de liberación controlada para la administración oral de metformina puede lograrse mezclando una sal de metformina adecuada con un polímero hidrófilo para formar partículas sólidas. Empleando un polímero hidrófilo homólogo y/o heterólogo, las partículas pueden dispersarse para formular un comprimido sometido a compresión o una cápsula empaquetada.

Cada componente de dicha formulación se describe en detalle tal como sigue: 10

(1) Principio farmacéuticamente activo El principio activo de la formulación de liberación controlada de la presente invención es metformina o su sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, un clorhidrato, succinato o fumarato.

(2) Portador para liberación controlada El portador para liberación controlada de la presente invención es una combinación de un poli (óxido de etileno) y 15 una goma natural. El poli (óxido de etileno) puede elegirse de los que tienen un peso molecular promedio de entre 100.000 y 7.000.000, o también puede usarse una mezcla de dos o más poli (óxidos de etileno) con pesos moleculares diferentes.

La goma natural de la presente invención se refiere a goma xantana.

Según la presente invención, la razón en peso del principio activo:el portador para liberación controlada puede 20 oscilar entre 1:0, 01 y 1:1, y preferiblemente, entre 1:0, 1 y 1:0, 95.

(3) Aditivo farmacéuticamente aceptable

Los componentes que pueden complementar la formulación para liberación controlada incluyen aditivos farmacéuticos aceptables para una formulación sólida para administración oral tales como portadores diluyentes neutralizados, aglutinantes y lubricantes. 25

El portador diluyente neutralizado de la presente invención puede ser lactosa, dextrina, almidón, celulosa microcristalizada, fosfato de potasio monobásico, carbonato de calcio, sacárido o dióxido de silicio, y similares, que pueden contener aditivos convencionales en el campo farmacéutico usados en formulaciones sólidas para administración oral.

Los aglutinantes de la presente invención pueden ser polivinilpirrolidona o gelatina. También pueden incluirse otros 30 aditivos convencionales en el campo farmacéutico que se aplican a una formulación sólida para administración oral.

Los lubricantes de la presente invención pueden ser una sal de zinc o magnesio de ácido esteárico y similares, que puede contener aditivos convencionales en el campo farmacéutico usados en formulaciones sólidas para administración oral.

Según la presente invención, la razón en peso del principio activo:los aditivos farmacéuticamente aceptables puede 35 oscilar entre 1:0, 001 y 1:0, 3, preferiblemente, entre 1:0, 01 y 1:0, 1.

Con el fin de tener un control más delicado de la liberación del principio activo, puede usarse adicionalmente un agente de control de la liberación selectiva tal como una cera o una mezcla de poli (acetato de vinilo) /polivinilpirrolidona, que ayuda al portador para liberación controlada a manifestar su propiedad de gel in vivo, como componente opcional en la formulación de la presente invención. 40

La razón en peso del principio activo:dicho agente de control de la liberación selectiva puede oscilar preferiblemente entre 1:0 y 1:0, 9, mientras que la razón de peso total de la formulación:el agente puede oscilar preferiblemente entre 1:0 y 1:0, 7.

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar adicionalmente la presente invención sin limitar su alcance.

Ejemplos: Preparación de comprimido de liberación controlada de metformina 45

Ejemplo 1

Se filtraron cada uno de 500 g de metformina-HCl (Hwail Pharm. Co., Ltd) , 80 g de poli (óxido de etileno) (Polyox® WSR Agglutinant, peso molecular 5.000.000, Union Carbide) y 100 g de goma xantana (Cpkelco) a través de una... [Seguir leyendo]

1. Formulación de liberación controlada para administración oral de metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que comprende metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como principio activo; una combinación de un poli (óxido de etileno) y goma xantana como portador para liberación controlada; y un aditivo farmacéuticamente aceptable, en la que la razón en peso de metformina 5 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma:portador oscila entre 1:0, 01 y 1:1.

2. Formulación de liberación controlada de la reivindicación 1, en la que la sal farmacéuticamente aceptable de metformina es clorhidrato de metformina, succinato de metformina o fumarato de metformina.

3. Formulación de liberación controlada de la reivindicación 1, en la que el poli (óxido de etileno) tiene un peso molecular promedio en el intervalo de 100.000 a 7.000.000. 10