Formas sólidas amorfas de clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina.

Una forma sólida de la sal de clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina que tiene un grado de cristalinidad inferior al 30%.

Formas sólidas amorfas de clorhidrato de 4-[2-[[5-met¡l-1-(2-naftalen¡l)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfollna Campo de la invención

La presente invención se refiere a formas sólidas que tienen un bajo grado de cristalinidad, y a formas sustancialmente amorfas, de la sal clorhidrato de 4-[2-[[5-metM-1-(2-naftalenM)-1H-p¡razol-3-M]ox¡]et¡l]morfol¡na (P27), y a procedimientos para su preparación.

Antecedentes

La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos se ha visto enormemente favorecida en los últimos años por un mejor entendimiento de la estructura de proteínas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades objetivo. Una clase importante de estas proteínas es el receptor sigma (a), un receptor de superficie celular del sistema nervioso central (SNC) que puede estar relacionado con los efectos disfóricos, alucinógenos y estimulantes cardiacos de los opioides. A partir de estudios de la biología y la función de los receptores sigma, se han presentado evidencias de que los ligandos de receptor sigma pueden ser útiles en el tratamiento de la psicosis y trastornos de movimiento tales como distonía y discinesia tardía, y alteraciones motoras asociadas con la corea de Huntington o el síndrome de Tourette y en la enfermedad de Parkinson (Walker, J. M. et al. Pharmacological Reviews, 199, 42, 355). Se ha descrito que el ligando de receptor sigma conocido rimcazol muestra clínicamente efectos en el tratamiento de la psicosis (Snyder, S. H., Largent B. L. J. Neuropsichiatry 1989, 1, 7). Los sitios de unión sigma tienen afinidad preferente por los isómeros dextrógiros de determinados benzomorfanos opiáceos, tales como (+)SKF 147, (+)ciclazocina y (+)pentazocina y también por algunos narcolépticos tales como haloperidol.

El receptor sigma tiene al menos dos subtipos, que pueden diferenciarse por isómeros estereoselectivos de estos fármacos farmacoactivos. SKF 147 tiene afinidad nanomolar por el sitio sigma 1 (cr-1), y tiene afinidad micromolar por el sitio sigma 2 (cr-2). Haloperidol tiene afinidades similares por ambos subtipos. No se conocen ligandos sigma endógenos, aunque se ha sugerido que la progesterona es uno de ellos. Posibles efectos farmacológicos mediados por el sitio sigma incluyen la modulación de la función del receptor de glutamato, respuesta neurotransmisora, neuroprotección, comportamiento y conocimiento (Quirion, R, et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). La mayoría de estudios han dado a entender que los sitios de unión sigma (receptores) son elementos del plasmalema de la cascada de transducción de señales. Se han evaluado como antipsicóticos fármacos que se describe que son ligandos sigma selectivos (Hanner, M. et al. Proc. Nati. Acad. Sci., 1996, 93:872-877). La existencia de receptores sigma en el SNC, los sistemas inmunitario y endocrino ha sugerido una probabilidad de que pudieran servir como conexión entre los tres sistemas.

En vista de las aplicaciones terapéuticas potenciales de agonistas o antagonistas del receptor sigma, se ha dirigido un gran esfuerzo para encontrar ligandos selectivos. Por tanto, la técnica anterior da a conocer diferentes ligandos de receptor sigma. 4-[2-[[5-Metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina es uno de tales ligandos de receptor sigma prometedores. El compuesto y su síntesis se dan a conocer y se reivindican en el documento W26/21462.

El documento EP 2116539 divulga el uso de un grupo de ligandos sigma, incluyendo 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)- 1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina, para potenciar el efecto analgésico de opioides y al mismo tiempo para disminuir la dependencia inducida por ellos.

4-[2-[[5-Metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina es un antagonista de receptor sigma-1 (a-1) altamente selectivo. Este ha presentado una actividad analgésica intensa en el tratamiento y la prevención del dolor crónico y agudo y, particularmente, el dolor neuropático. El compuesto tiene un peso molecular de 337,42 urna. La fórmula estructural del compuesto es:

Las propiedades físicas del estado sólido de un compuesto farmacéutico pueden verse influidas por las condiciones en las que el compuesto se obtiene en forma sólida. Las propiedades físicas del estado sólido incluyen, por ejemplo,

**(Ver fórmula)**

la fluidez del sólido molido que afecta a la facilidad con la que se manipula el compuesto durante el procesamiento para dar un producto farmacéutico. Otra propiedad importante del estado sólido de un compuesto farmacéutico es su velocidad de disolución en fluido acuoso. La velocidad de disolución de un principio activo en el fluido estomacal de un paciente puede tener consecuencias terapéuticas porque impone un límite superior sobre la velocidad a la que un principio activo administrado por vía oral puede alcanzar la sangre. La forma del estado sólido de un compuesto también puede afectar a su solubilidad, biodisponibilidad, comportamiento en compactación, estabilidad, o su naturaleza electrostática.

El polimorfismo es la propiedad de algunas moléculas y complejos moleculares de adoptar más de una forma cristalina o amorfa en el estado sólido. En general, el polimorfismo se provoca por la capacidad de la molécula de una sustancia para cambiar su conformación o para formar diferentes Interacciones intermoleculares e Intramoleculares, particularmente enlaces de hidrógeno, lo que se refleja en diferentes disposiciones de los átomos en las redes cristalinas de los diferentes polimorfos. Por consiguiente, los polimorfos son sólidos distintos que comparten la misma fórmula molecular, que tienen propiedades físicas ventajosas y/o desventajosas distintas en comparación con otras formas en la familia de polimorfos.

El descubrimiento de nuevas formas cristalinas pollmórflcas o amorfas de un compuesto farmacéutico proporciona una oportunidad para mejorar las características físicas o de rendimiento de un producto farmacéutico porque amplía el repertorio de materiales que un científico de formulación tiene disponible para diseñar, por ejemplo, una forma de dosificación farmacéutica de un fármaco con un perfil de liberación objetivo u otras características deseadas.

La fase I de polimorfo de la sal clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina (P27) y su síntesis se dan a conocer y se reivindican en la solicitud de patente EP 138225.4 en tramitación junto con la presente presentada el 4 de febrero de 21 y publicada como EP236194. Se ha encontrado que dicha fase I de polimorfo es altamente estable con el tiempo con buenas características de flujo y disolución, proporcionando así propiedades de producción, de manipulación, de almacenamiento y terapéuticas ventajosas.

Otras formas sólidas del compuesto P27 se describen en la solicitud de patente EP1382226.8 en tramitación junto con la presente, presentada al mismo tiempo que la presente y publicada como EP2426112.

No obstante, para llevar a cabo su desarrollo farmacéutico y dar a conocer su potencial, existe una necesidad en la técnica de formas sólidas adicionales de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina que facilitarán la preparación de mejores formulaciones de este principio activo farmacéutico. A este respecto, formas morfológicas alternativas del compuesto pueden tener propiedades ampliamente diferentes y podrían o bien convertirse en productos intermedios para otras formas (por ejemplo, la forma I muy estable mencionada anteriormente) o bien proporcionar en sí mismas una formulación aún mejor de este principio activo farmacéutico. Por tanto, es importante encontrar tales formas, que tienen propiedades deseables para su uso farmacéutico.

Breve descripción de la invención

Los inventores de la presente invención han encontrado y demostrado sorprendentemente que nuevas formas sólidas de la sal clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina (P27) pueden lograr uno o más de los objetivos mencionados anteriormente. La forma amorfa novedosa de P27 dada a conocer en el presente documento es estable con el tiempo, tienen buenas características de flujo y disolución y particularmente puede ser útil como producto intermedio para otras formas tales como la forma I cristalina de P27. Además, pueden obtenerse a través de diferentes procedimientos y condiciones.

Por tanto, la presente invención se refiere tanto a formas sustancialmente amorfas de P27 como a formas de P27 que tienen bajos grados de cristalinidad así como a varios procedimientos para su preparación.

En una realización, la presente invención se refiere a una forma sólida de la sal clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2- naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina que tiene un grado de cristalinidad... [Seguir leyendo]

Una forma sólida de la sal de clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1 -(2-naftalenil)-1 H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina que tiene un grado de cristalinidad inferior al 3%.

La forma sólida según la reivindicación 1, que es amorfa.

La forma sólida según la reivindicación 2, que tiene un espectro de FTIR que muestra picos característicos a aproximadamente: 3421, 3137, 354, 2959, 2859, 254, 2447, 1632, 16, 1557, 159, 1487, 1442, 1372, 135, 129, 1256, 1236, 1199, 1169, 113, 11, 146, 113, 982, 933, 917, 861, 819 y 748 cm'1.

Un procedimiento para la preparación de una forma sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende:

a) disolver la sal de clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, y

b) evaporar el disolvente o los disolventes.

El procedimiento según la reivindicación 4, en el que se disuelve clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2- naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina a una temperatura que oscila desde aproximadamente temperatura ambiente hasta 12°C.

El procedimiento según la reivindicación 4, en el que el disolvente se evapora aproximadamente a temperatura ambiente o superior.

Un procedimiento para la preparación de una forma sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende:

a) disolver la sal de clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados en presencia de cantidades catalíticas de un polímero seleccionado del grupo: hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, poli(ácido acrílico), poll(est¡reno-co-d¡v¡nllbenceno), poll(cloruro de vinilo), poliacrilamida, polisulfona; y b) evaporar el disolvente o los disolventes;

a) disolver la sal de clorhidrato de 4-[2-[[5-metll-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados en presencia de cantidades catalíticas de un polímero seleccionado del grupo: poli(ác¡do acrílico), poll(estireno-co-divinilbenceno), poli(cloruro de vinilo), poll(alcohol vinílico) y poliacrilamida; y b) añadir diisopropil éter como antidisolvente; o cristalización de una disolución saturada callente de un disolvente o mezcla de disolventes adecuados en presencia de cantidades catalíticas de un polímero seleccionado del grupo: hidroxipropilmetilcelulosa, nailon 6/6, pol¡(est¡reno-co-divin¡lbenceno), poll(cloruro de vinilo), poll(acetato de vinilo), poll(alcohol vinílico), poliacrilamida, polisulfona o poll(metacrllato de metilo).

El procedimiento según las reivindicaciones 4 o 7, en el que el disolvente o mezcla de disolventes adecuados se seleccionan del grupo que consiste en agua, acetonitrilo, isopropanol, metanol, acetonitrilo- agua, isopropanol-agua y metanol-agua.

Uso de una forma sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para preparar una forma polimórfica de clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1 -(2-naftalenil)-1 H-pirazol-3-¡l]oxi]etil]morfolina.

Una composición farmacéutica que comprende una forma sólida como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.