Formas de dosificación resistentes al reflujo gástrico.

Una cubierta de cápsula blanda gastrorresistente oral que comprende pectina,

gelatina, glicerol, un agente gelificante catiónico divalente y agua,

en la que la cubierta de cápsula blanda gastrorresistente oral puede obtenerse por un método que comprende a. preparar una masa de gel mezclando una solución que comprende:

i. pectina en una cantidad de menos del 5 % en peso,

ii. gelatina en una cantidad del 20 % al 40 % en peso,

iii. glicerol en una cantidad del 8 % al 30 % en peso,

iv. un agente gelificante catiónico divalente en una cantidad de menos del 2 % en peso y

v. agua

b. echar la masa de gel en películas o cintas; y

c. formar la cubierta de cápsula.

Formas de dosificación resistentes al reflujo gástrico Antecedentes de la invención El uso y fabricación de formas de dosificación entéricas se conoce bien en la técnica. Tales formas de dosificación se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990) . Las formas de dosificación entéricas son útiles para proteger los contenidos de la forma de dosificación de las condiciones gástricas del estómago y/o proteger el tejido gástrico de un material irritante contenido en la forma de dosificación. Las formas de dosificación entéricas pueden ser útiles también para prevenir el reflujo gástrico debido a la presencia de líquidos que causan olor, tales como aceite de pescado o aceite de ajo, en la forma de dosificación.

Las formas de dosificación entéricas recubiertas típicamente se producen mediante un proceso de recubrimiento con película, donde una capa de película fina de un polímero (entérico) insoluble en ácido se aplica a la superficie de una forma de dosificación prefabricada, tal como un comprimido y, en menor extensión, cápsulas duras y blandas. El método de recubrimiento entérico implica pulverizar una solución o suspensión acuosa u orgánica de uno o más polímeros entéricos sobre comprimidos o cápsulas en agitación o en movimiento, seguido de secado a temperaturas elevadas. Las formas de dosificación entéricas preparadas por este método de recubrimiento pueden sufrir diversos problemas relacionados con el proceso que afectan al rendimiento y/o aspecto del recubrimiento. Por ejemplo, puede darse como resultado la formación en superficie de "piel de naranja", conocida también como rugosidad superficial o moteado. Más gravemente, puede ocurrir un fallo en la integridad del recubrimiento, tal como agrietamiento o descamación del recubrimiento de polímero entérico. Todos los procesos de recubrimiento presentan problemas inherentes, incluyendo una posible distribución no uniforme de los ingredientes del recubrimiento, que puede ocurrir en procesos de recubrimiento multivariable.

Estos problemas son comunes para todas las formas de dosificación entéricas. Sin embargo, los problemas que hay que hacer frente durante el recubrimiento de cápsulas de gelatina o polisacárido son aún más críticos debido a la naturaleza delicada y sensible al calor de la cubierta blanda elástica de la cápsula. Las cápsulas tanto duras como blandas pueden experimentar aglomeración inducida térmicamente y distorsión de la cubierta de la cápsula. Además, la suavidad y elasticidad de la superficie de la cápsula hace difícil formar un recubrimiento entérico adherente intacto, sin una etapa de sub-recubrimiento para mejorar la superficie de la cápsula para su recubrimiento. Finalmente, los recubrimientos entéricos provocan la pérdida del aspecto normalmente brillante y transparente de las cubiertas de cápsulas de gelatina, que es una de las razones principales para la popularidad y aceptación de las cápsulas de gelatina.

Se han realizado intentos para superar las limitaciones asociadas con las formas de dosificación recubiertas. Por ejemplo, el documento WO 2004/03068 de Banner Pharmacaps, Inc. ("la solicitud '068") describe una masa de gel que es útil para fabricar cápsulas entéricas de cubierta blanda o dura, o comprimidos entéricos, sin necesidad de un recubrimiento. La masa de gel contiene un polímero soluble en agua formador de película, un polímero insoluble en ácido y opcionalmente uno o más excipientes tales como plastificantes, colorantes y aromatizantes. La solicitud '068, sin embargo, divulga el uso de polímeros sintéticos insolubles en ácido tales como polímeros celulósicos y copolímeros de ácido acrílico-ácido metacrílico (EUDRAGIT®) que están presentes en una concentración del 8 al 20 % en peso de la masa de gel en húmedo.

La Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 2003/0175335 de Scott et al. (la solicitud '335) describe composiciones formadoras de película que contienen pectina, al menos un polímero formador de película y un sistema de fraguado para preparar cápsulas de cubierta blanda y dura. La concentración de pectina es del 5 al 60 % en peso, preferentemente del 10 al 40 % en peso. La concentración del polímero formador de película es del 40 al 95 % en peso, preferentemente del 50 al 85 % en peso. La solicitud '335 divulga una película que contiene del 5 al 25 %, preferentemente del 10 al 20 % en peso de pectina que es adecuada para preparar cápsulas de cubierta dura con propiedades entéricas.

El documento EP 0888778 divulga sistemas de administración de fármacos selectivos para el colon.

Existe una necesidad de una composición formadora de película gastrorresistente que contenga un polímero natural gastrorresistente a concentraciones relativamente bajas.

Por lo tanto, un objeto de la invención es proporcionar una composición formadora de película gastrorresistente que contenga una composición formadora de película gastrorresistente que contenga un polímero natural gastrorresistente a concentraciones relativamente bajas y métodos de fabricación de la misma.

Otro objeto de la invención es proporcionar una cubierta de cápsula gastrorresistente, que puede encapsular un relleno líquido, semi-sólido o sólido que contiene un polímero natural gastrorresistente a concentraciones relativamente bajas y métodos de fabricación de la misma.

Breve sumario de la invención La invención se refiere a una cubierta de cápsula blanda gastrorresistente oral que comprende pectina, gelatina, glicerol, un agente gelificante catiónico divalente y agua, en la que la cubierta de cápsula blanda gastrorresistente oral pueda obtenerse por un método que comprende

a. preparar una masa de gel mezclando una solución que comprende: i. pectina en una cantidad de menos del 5 % en peso, ii. gelatina en una cantidad del 20 al 40 % en peso, iii. glicerol en una cantidad del 8 % al 30 % en peso, iv. un agente gelificante catiónico divalente en una cantidad de menos del 2 % en peso y v. agua

b. echar la masa de gel en películas o cintas; y

c. formar la cubierta de la cápsula.

Se describen en este documento composiciones formadoras de película gastrorresistentes que contienen un polímero natural gastrorresistente, un polímero natural formador de película y un agente gelificante. Las composiciones pueden usarse para administración de fármacos, ya sea como una cápsula líquida o gelificada. Los polímetros naturales gastrorresistentes adecuados incluyen polisacáridos tales como pectina.

La concentración del polímero natural gastrorresistente es menor de aproximadamente 5 % en peso de la composición, preferentemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 % en peso de la composición. Los polímeros naturales formadores de película adecuados incluyen gelatina.

La concentración del polímero natural formador de película es de aproximadamente 20 a aproximadamente 40 % en peso de la composición, preferentemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 40 % en peso de la composición. Los agentes gelificantes adecuados incluyen cationes divalentes tales como Ca2+ y Mg2+. La concentración del agente gelificante es menor de aproximadamente 2 % en peso de la composición, preferentemente menor de aproximadamente 1 % en peso de la composición. La composición puede contener adicionalmente uno o más plastificantes para facilitar el proceso de formación de película.

La composición formadora de película puede usarse para preparar cápsulas de gelatina de cubierta blanda o dura que pueden encapsular un relleno líquido o semi-sólido o un comprimido sólido (SOFTLET®) que contiene un agente activo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Como alternativa, la composición puede administrarse como un líquido con un agente activo disuelto o dispersado en la composición. Las composiciones no son solo gastrorresistentes sino que también pueden prevenir el reflujo gástrico asociado con líquidos causantes de olor, tales como aceite de pescado o aceite de ajo, encapsulados en una forma de dosificación unitaria, así como la irritación esofágica debido al reflujo de fármacos irritantes administrados por vía oral.

Descripción detallada de la invención I. Definiciones "Polímero natural gastrorresistente", como se usa en este documento, se refiere a polímeros naturales o mezclas de polímeros naturales que son insolubles al pH ácido del estómago.

"Polímero natural formador de película", como se usa en este documento, se refiere a polímeros útiles para recubrimientos superficiales que se aplican por pulverización, cepillado o diversos procesos industriales, que experimenta formación de película.... [Seguir leyendo]

1. Una cubierta de cápsula blanda gastrorresistente oral que comprende pectina, gelatina, glicerol, un agente gelificante catiónico divalente y agua, en la que la cubierta de cápsula blanda gastrorresistente oral puede obtenerse por un método que comprende a. preparar una masa de gel mezclando una solución que comprende:

i. pectina en una cantidad de menos del 5 % en peso,

ii. gelatina en una cantidad del 20 % al 40 % en peso, 10 iii. glicerol en una cantidad del 8 % al 30 % en peso,

iv. un agente gelificante catiónico divalente en una cantidad de menos del 2 % en peso y

v. agua

b. echar la masa de gel en películas o cintas; y

c. formar la cubierta de cápsula. 15

2. La cubierta de cápsula de la reivindicación 1, en la que la concentración de pectina es del 2 % al 4 % en peso de la cubierta de cápsula.

3. La cubierta de cápsula de la reivindicación 1, en la que el catión divalente se selecciona del grupo que consiste en 20 sales de calcio, sales de magnesio y gelatina de calcio.

4. La cubierta de cápsula de la reivindicación 1, que comprende además uno o más excipientes seleccionados del grupo que consiste en opacificantes, colorantes, humectantes, conservantes, aromatizantes, sales y ácidos tamponantes y combinaciones de los mismos.

5. La cubierta de cápsula de la reivindicación 1, en la que la pectina es pectina de alto (metil) éster.

6. La cubierta de cápsula de la reivindicación 1, en la que la pectina es pectina de bajo (metil) éster.

7. La cubierta de cápsula de la reivindicación 1, en la que la pectina es pectina amidada.

8. La cubierta de cápsula de la reivindicación 1, en la que la gelatina es gelatina bovina.

9. La cubierta de cápsula de la reivindicación 1, en la que la gelatina es gelatina porcina. 35

10. La cubierta de cápsula de la reivindicación 1 que comprende además un material de relleno que comprende aceite de pescado encapsulado dentro de la cubierta de cápsula blanda gastrorresistente.