Procedimiento para obtener compuestos de fosfato esteroideos.

Un procedimiento para obtener compuestos 21-fosfato disódico esteroideos de fórmula [I],

donde X≥R≥H, o X≥F y R≥a-CH3, o X≥F y R≥b-CH3**Fórmula**

comprendiendo el procedimiento el secado por aspersión de una solución que contiene un compuesto de fórmula [I], donde la concentración del compuesto de fórmula [I] en la solución es del 2 % (p/p) al 30 % (p/p), donde la solución es secada por aspersión a una temperatura de 65 °C a 105 °C y donde el pH de la solución es de 7,6 a 9.

Procedimiento para obtener compuestos de fosfato esteroideos

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar derivados 21-fosfato disódico de pregnano por secado por aspersión, según se define en las reivindicaciones. También se divulgan compuestos así preparados y su uso en medicina.

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para obtener un compuesto derivado 21-fosfato disódico de pregnano de fórmula [I], donde X=R=H o X=F y R=a-CH3 o X=F y R=p-CFl3,

[I]

cuyo procedimiento comprende el secado por aspersión de una solución que contiene un compuesto de fórmula [I] en las condiciones especificadas en las reivindicaciones.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para obtener compuestos 21-fosfato disódico de pregnano de fórmula [I] preferiblemente sólidos que comprende el secado por aspersión de una solución que contiene un compuesto de fórmula [I] como se define en las reivindicaciones. Preferiblemente, el solvente es agua, donde la concentración de la solución es del 2 % al 3 % p/p, incluso más preferiblemente del 3 % al 5 %.

Una característica particular de esta invención es que el procedimiento divulgado en el presente documento minimiza la degradación de los compuestos 21-fosfato disódico de pregnano durante el secado, obteniéndose así el compuesto [I] con una gran pureza. Es bien sabido que se produce una degradación rápida de estas sales de fosfato de sodio. Por ejemplo, cuando se almacena el 21-fosfato de betametasona a una temperatura de 4 °C y una humedad relativa del 75 %, al cabo de un mes se observan altos niveles de productos de descomposición, lo que significa que los productos ya no cumplen con las monografías de la Farmacopea.

Otro aspecto de esta invención es que se presenta un procedimiento donde se obtienen los compuestos de fórmula [I] en forma de un sólido amorfo.

Otro aspecto más de la invención divulgada en el presente documento es que el procedimiento descrito para obtener compuestos sólidos de fórmula [I] es fácilmente ampliado y puede ser aplicado a escala industrial. En particular, se puede obtener 21-fosfato disódico de betametasona sólido [I], donde R = P-CFI3 y X = F, a gran escala por secado por aspersión como se describirá más adelante. Se pueden preparar por el mismo método 21-fosfato disódico de dexametasona [I], donde R = <x-CFl3 y X = F, y fosfato disódico de prednisolona [I], donde R = X = H, sólidos y otros derivados similares.

Técnica anterior

El 21-fosfato disódico de betametasona es un corticosteroide sintético que tiene actividad como antiinflamatorio utilizado para tratar afecciones tales como la artritis, la dermatitis y las alergias. El documento GB 913.941 divulga la preparación de derivados 21-fosfato de 16(3-alquil-11-oxigenados-17a,21-dihidroxi-3,2-diceto-1,4-pregnadienos, incluyendo el 21-fosfato de sodio de betametasona, siguiendo la ruta sintética representada en el esquema I.

21-Fosfato disódico de betametasona

Esquema 1. Ruta sintética divulgada en GB 913.941

El documento GB 913.941 no enseña cómo obtener los derivados 21 -fosfato de sodio como sólidos.

El documento GB 952.193 divulga un procedimiento para la fabricación de 21-ortofosfatos de esteroide [Vil] y sus sales hidrosolubles fisiológicamente compatibles por tratamiento del grupo diamido de los 21-diamidoortofosfatos de 1 esteroide [VI] con un reactivo ácido.

St------O

O

r2

o

OH

VI Vil

Los 21-ortofosfatos de esteroide son preparados por tratamiento de los correspondientes 21-diamidoortofosfatos de 15 esteroide con ácidos minerales o ácidos orgánicos fuertes, tales como ácidos sulfónicos orgánicos. Se obtienen las correspondientes sales hidrosolubles por tratamiento de los 21-ortofosfatos de esteroide con un álcali cáustico, hidrógeno carbonato de metal alcalino o carbonato de metal alcalino. Se secan las sales a presión reducida.

Se describe una ruta más corta de síntesis en el documento GB 1.148.453, que reivindica un procedimiento para 2 preparar 21-fosfatos de un "tipo corticoide" por reacción de un 21-hidroxiesteroide "de tipo corticoide" con tetracloruro de pirofosforilo, seguida de hidrólisis.

Prednisolona

21-Fosfato de prednisolona

Esquema 2. Ruta sintética divulgada en GB 1.148.453

Se aísla el 21-fosfato por liofilización o por evaporación del solvente a presión reducida.

El documento PT 55.887 reivindica un procedimiento para preparar 21-fosfato de 16p-metil-9a-fluoroprednisolona por reacción de 21-diyodo-16p-metil-9a-fluoro-11|3,17a-dihidroxi-1,4-pregnand¡eno-3,2-d¡ona con ácido o-fosfórico en presencia de una sal de sodio o de potasio de ese ácido o de una amina terciaria. Se prepara la sal de sodio del fosfato por neutralización del 21-fosfato con hidróxido de sodio.

Betametasona

21-Fosfato disódico de betametasona

Esquema 2. Ruta de síntesis divulgada en PT 55.887

Sin embargo, el documento PT 55.887 no contiene ninguna enseñanza sobre cómo secar la sal de sodio del fosfato.

El documento EE.UU. 2.779.775 reivindica compuestos que son derivados fosfato de 9a-fluoroesteroides y también reivindica procedimientos para obtener esos compuestos. No desvela, sin embargo, detalles sobre cómo secar los compuestos fosfato.

El documento EE.UU. 2.932.657 reivindica procedimientos para purificar ásteres fosfato de esteroides, más en particular procedimientos para recuperar dichos ásteres en forma pura de mezclas de reacción contaminadas con compuestos inorgánicos. Los ásteres fosfato son secados a vacío a temperaturas de 25 °C a 6 °C.

El documento EE.UU. 3.966.778 reivindica la producción de corticoides 21-fosfato que tienen radicales de grupos hidroxilo no protegidos al menos en las posiciones 17a y 21. Los corticoides fosfato son aislados por evaporación de los solventes a presión reducida.

El documento EE.UU. 2.939.873 reivindica un procedimiento para producir sales de alquil(inferior)aminas terciarias de ásteres 21-dihidrógeno fosfato de pregnano insaturados que tienen la fórmula general [VI] y [VI], donde Ri es seleccionado entre los grupos:

o:

o

HO.

H

y R2, R3 y R4 son radicales alquilo inferior, que comprende la combinación de los correspondientes materiales de partida [II] y [III], donde R1 es como se ha definido previamente, e

[ll]

Y es un radical seleccionado entre el grupo consistente en halógenos con un peso atómico de al menos 35 y radicales sulfoniloxi de hidrocarburos inferiores de fórmula OSO2R5, donde R5 es un radical hidrocarbonado que contiene de uno a 1 átomos de carbono, con un fosfato de alquil(inferior)amina terciaria. Las sales de amina de fosfatos de esteroides se convierten en los correspondientes ácidos libres de dihidrógeno fosfatos de esteroides y sus sales de metales alcalinos. Se efectúa la conversión en el dihidrógeno fosfato por contacto de una solución de la sal de amina del fosfato de esteroide con una resina de intercambio aniónico fuertemente ácida en su forma hidrogenada. Se prepara la sal de sodio por reacción del ácido libre del fosfato con hidróxido de sodio o con una solución metanólica de metóxido de sodio y se seca al aire.

Se reivindican procedimientos para preparar derivados fosfato de cortisona e hidrocortisona en el documento EE.UU. 3.68.223, donde se introduce el grupo fosfato en la posición 21 del esteroide por reacción del derivado 21- yodo con dibencilfosfato de plata. Esta patente expone que las sales de la cortisona o hidrocortisona 21-fosfato pueden ser preparadas por reacción del compuesto con una solución acuosa de bases o sales alcalinas, tales como hidróxidos, carbonates, bicarbonatos o acetatos. Se seca la sal de sodio del fosfato de cortisona al aire y no se dan más detalles sobre cómo secar las otras sales. El documento EE.UU. 2.936.313 describe la preparación y el aislamiento de 21 -fosfato disódico de prednisolona.

Según la presente invención, se facilita un procedimiento para obtener compuestos 21-fosfato disódico esteroideos de fórmula [I], cuyo procedimiento comprende el secado por aspersión de una solución que contiene un compuesto de fórmula [I], como se define en las reivindicaciones.

Se puede usar cualquier solvente adecuado en la solución. Es preferible que la solución contenga un solvente que sea agua o una mezcla de agua y un solvente orgánico miscible en agua. Preferiblemente, el solvente consiste en agua.

Preferiblemente, el compuesto de fórmula [I] es 21-fosfato de betametasona o 21-fosfato de prednisolona o 21- fosfato de dexametasona.

1. Un procedimiento para obtener compuestos 21 -fosfato disódico esteroideos de fórmula [I], donde X=R=H, o X=F y R=<x-CH3, o X=F y R=p-CH3

ÍU

comprendiendo el procedimiento el secado por aspersión de una solución que contiene un compuesto de fórmula [I], donde la concentración del compuesto de fórmula [I] en la solución es del 2 % (p/p) al 3 % (p/p), donde la solución es secada por aspersión a una temperatura de 65 °C a 15 °C y donde el pH de la solución es de 7,6 a 9.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula [I] es 21-fosfato de betametasona, o 21-fosfato de prednisolona o 21-fosfato de dexametasona.

3. Un procedimiento según las reivindicaciones 1 ó 2, donde la solución comprende un solvente que es agua o una mezcla de agua y un solvente orgánico miscible en agua.

4. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la concentración del compuesto de fórmula [I] en la solución es del 3 % p/p al 5 % p/p.

5. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la solución es secada por aspersión a una temperatura de secado de 8 a 1 °C.

6. Un procedimiento según la reivindicación 5, donde la temperatura de secado es de 85 °C.

7. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el pH de la solución es de 7,6 a 7,9.

8. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde los compuestos de fórmula [I] obtenidos mediante dicho procedimiento son compuestos sólidos amorfos que comprenden productos de degradación a un nivel por debajo del ,1 % (% de área en HPLC) y comprenden menos de un 1 % de solvatos del compuesto de fórmula [I] con solventes orgánicos.

9. Un procedimiento para la preparación de medicamentos, comprendiendo el procedimiento la preparación de un compuesto de fórmula [I] mediante un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y la preparación a continuación de dichos medicamentos a partir del mismo.