Éster S-fluorometilo del ácido 6alfa,9alfa-difluoro-17alfa-[(2-furanilcarboxil)oxi]-11beta-hidroxi-16alfa-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17beta-carbotioico como agente antiinflamatorio.

Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) **Fórmula**

o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables,

en mezcla con uno o más diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables, formulación que no está presurizada y está adaptada para su administración por vía tópica en forma de polvo seco en los pulmones a través de la cavidad oral, en combinación con otro agente terapéuticamente activo.

Este metabolismo hepático eficiente se refleja mediante los datos in vivo en ratas, que han demostrado un aclaramiento plasmático a una velocidad próxima al flujo sanguíneo hepático y una biodisponibilidad oral <1 %, consistente con el extenso metabolismo de primer paso.

Los estudios del metabolismo in vitro en hepatocitos humanos han demostrado que el compuesto (I) se metaboliza 5 de forma idéntica al propionato de fluticasona, pero que la conversión de (I) en el metabolito ácido inactivo se produce unas 5 veces más rápido que con el propionato de fluticasona. Cabría esperar que esta inactivación hepática muy eficiente minimizase la exposición sistémica en seres humanos dando lugar a un perfil de seguridad mejorado.

Los esteroides inhalados también se absorben a través de los pulmones y su vía de absorción contribuye 10 significativamente a la exposición sistémica. Por tanto una absorción pulmonar reducida podría proporcionar un perfil de seguridad mejorado. Los estudios con el compuesto de Fórmula (I) han demostrado una exposición significativamente inferior al compuesto de Fórmula (I) que con el propionato de fluticasona después de la administración de polvo seco a los pulmones de cerdos anestesiados.

Se cree que un mejor perfil de seguridad permite que el compuesto de Fórmula (I) demuestre los efectos 15 antiinflamatorios deseados cuando se administran una vez al día. La dosificación una vez al día se considera que es significativamente más conveniente para los pacientes que un régimen de dosificación de dos veces al día, que es el que se emplea normalmente para el propionato de fluticasona.

Ejemplos de estados patológicos en los que el compuesto de la invención es útil incluyen afecciones inflamatorias de la nariz, garganta o pulmones tales como asma (incluyendo reacciones asmáticas inducidas por alérgenos) , rinitis 20 (incluyendo fiebre del heno) , pólipos nasales, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, y fibrosis.

Los expertos en la materia apreciarán que la referencia en el presente documento a un tratamiento se extiende a la profilaxis así como al tratamiento de afecciones establecidas.

Como se ha mencionado anteriormente, las formulaciones de la invención que comprenden el compuesto de 25 Fórmula (I) son útiles en medicina humana o veterinaria, en particular como agente antiinflamatorio y antialérgico.

Así, como aspecto adicional de la invención se proporcionan formulaciones de la invención que comprenden el compuesto de Fórmula (I) o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables para su uso en medicina humana o veterinaria, en particular en el tratamiento de pacientes con afecciones inflamatorias y/o alérgicas, en especial para un tratamiento una vez al día. 30

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de formulaciones de la invención que comprenden el compuesto de Fórmula (I) o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con afecciones inflamatorias y/o alérgicas, en especial para un tratamiento una vez al día.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración una vez al día son de interés particular. 35

Además, se proporciona un procedimiento para la preparación de dichas composiciones farmacéuticas que comprende la mezcla de los principios.

De acuerdo con la invención, las composiciones para la administración por vía tópica en el pulmón son composiciones de polvo seco.

Las composiciones de polvo seco para la administración tópica en el pulmón se pueden presentar, por ejemplo, en 40 cápsulas y cartuchos para su uso en un inhalador, por ejemplo, de gelatina. Las formulaciones generalmente contienen una mezcla en polvo para la inhalación del compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Cada cápsula o cartucho en general puede contener entre 20 µg-10 mg del compuesto de Fórmula (I) . El envasado de la formulación puede ser adecuado para una administración en una dosis unitaria o de varias dosis. En el caso de la administración de varias dosis, la formulación se puede medir previamente (por 45

ejemplo, como en Diskus, véase patente de GB 2242134 o Diskhaler, véanse patentes de GB 2178965, 2129691 y 2169265) o se puede medir durante su uso (por ejemplo, como en Turbuhaler, véase patente EP 69715) . Un ejemplo de un dispositivo de dosificación unitario es Rotahaler (véase patente de GB 2064336) . El dispositivo de inhalación de Diskus comprende una tira alargada formada a partir de una lámina base que tiene una pluralidad de rebajes separados a lo largo de su longitud y una lámina de cobertura herméticamente sellada a la misma, pero 5 desprendible, para definir una pluralidad de contenedores, cada contenedor que tiene en el mismo una formulación inhalable que contiene un compuesto de Fórmula (I) , preferentemente combinado con lactosa. Preferentemente, la tira es suficientemente flexible para enrollarse en un rodillo. La lámina de cobertura y la lámina base preferentemente tendrán porciones terminales destacadas que no están selladas entre sí y al menos una de dichas porciones terminales destacadas está construida para su unión a un medio de bobinado. Además, preferentemente 10 el sello hermético entre las láminas base y de cobertura se extiende sobre toda su anchura. La lámina de cobertura preferentemente se puede desprender de la lámina base en dirección longitudinal desde un primer extremo de dicha lámina base.

La invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que no están presurizadas y están adaptadas para su administración por vía tópica en forma de polvo seco en el pulmón a través de la cavidad oral (en especial aquellas 15 que están formuladas con un diluyente o vehículo, tal como lactosa o almidón, muy en especial con lactosa) .

Los medicamentos para la administración mediante inhalación de forma deseable tienen un tamaño de partícula controlado. El tamaño de partícula óptimo para la inhalación en el sistema bronquial normalmente es de 1-10 µm, preferentemente de 2-5 µm. Partículas con un tamaño por encima de 20 µm en general son demasiado grandes cuando se inhalan para que alcancen las vías aéreas pequeñas. Para conseguir estos tamaños de partícula, las 20 partículas del compuesto de Fórmula (I) se pueden reducir de tamaño según se producen mediante medios convencionales, por ejemplo, mediante micronización. La fracción deseada se puede separar mediante clasificación o tamizado con aire. Preferentemente, las partículas serán cristalinas, preparadas por ejemplo mediante un procedimiento que comprende la mezcla en una celda de flujo continuo en presencia de radiación ultrasónica de una solución fluida de compuesto de Fórmula (I) como medicamento y un líquido disolvente con un antidisolvente líquido 25 fluido para dicho medicamento (por ejemplo, como se describe en la solicitud de patente internacional PCT/GB99/04368) o incluso mediante un procedimiento que comprende la admisión de una corriente de solución de la sustancia en un disolvente líquido y una corriente de antidisolvente líquido para dicha sustancia tangencialmente en una cámara de mezcla cilíndrica que tiene un puerto de salida axial de manera que dichas corrientes se mezclan así íntimamente mediante la formación de un vórtice y de este modo se provoca la precipitación de partículas 30 cristalinas de la sustancia (por ejemplo, como se describe en la solicitud de patente internacional PCT/GB00/04327) . Cuando se emplea un excipiente tal como lactosa, en general, el tamaño de partícula del excipiente será mucho mayor que el medicamento inhalado en la presente invención. Cuando el excipiente es lactosa, normalmente estará presente como lactosa molida, en la que no más del 85 % de las partículas de lactosa tendrán un MMD de 60-90 µm y no menos del 15 % tendrán un MMD inferior a 15 µm. 35

Si resulta adecuado, las formulaciones de la invención se pueden tamponar con la adición de agentes tamponantes adecuados.

La proporción de compuesto activo de Fórmula (I) en las composiciones locales de acuerdo con la invención depende del tipo preciso de formulación a preparar, pero en general estarán dentro del intervalo del 0, 001 al 10 % en peso. En general, no obstante, para la mayoría de los tipos de preparaciones, de forma ventajosa la proporción 40 usada estará dentro del intervalo del 0, 005 al 1 % y preferentemente del 0, 01 a 0, 5 %. No obstante, en polvos para su inhalación la proporción usada normalmente estará dentro del intervalo del 0, 1 al 5 %.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con invención también... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I)

o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables, en mezcla con uno o más diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables, formulación que no está presurizada y está adaptada para su administración por vía tópica en forma de 5 polvo seco en los pulmones a través de la cavidad oral, en combinación con otro agente terapéuticamente activo.

2. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho otro agente terapéuticamente activo es un agonista del adrenorreceptor ß2.

3. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que contiene lactosa o almidón como diluyente o vehículo. 10

4. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el compuesto de fórmula (I) se encuentra en forma no solvatada.

5. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el compuesto de fórmula (I) se encuentra en forma no solvatada, en forma de polimorfo de la Forma 1, que tiene un perfil de XRPD con un pico en aproximadamente 18, 9 grados 2Theta. 15

6. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el compuesto de fórmula (I) se encuentra en forma no solvatada, en forma de polimorfo de la Forma 2, que tiene un perfil de XRPD con un pico en aproximadamente 18, 4 y 21, 5 grados 2Theta.

7. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el compuesto de fórmula (I) se encuentra en forma no solvatada, en forma de polimorfo de la Forma 3, que tiene un perfil de XRPD con un pico en 20 aproximadamente 18, 6 y 19, 2 grados 2Theta.

8. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento de pacientes con afecciones inflamatorias y/o alérgicas.

9. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en el tratamiento de pacientes con afecciones inflamatorias y/o alérgicas, en el que el tratamiento se produce una vez al 25 día.

10. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en la que la afección inflamatoria y/o alérgica es asma.

11. Una formulación farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en la que los compuestos individuales de la combinación se administran de forma secuencial o simultánea en formulaciones 30 separadas o combinadas.

12. Uso de una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con afecciones inflamatorias y/o alérgicas.

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el tratamiento es una vez al día.

14. Uso de acuerdo con cualquiera de la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en el que la afección inflamatoria 35 y/o alérgica es asma.

15. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en el que los compuestos individuales de la combinación se administran de forma secuencial o simultánea en formulaciones separadas o combinadas.