Derivados novedosos de triazolil piperazina y triazolil piperidina como moduladores de la gamma secretasa.

Un compuesto de Fórmula (I)**Fórmula**

o una de sus formas estereoisómeras,

en las que

R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo, y alquiloxi C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo;

L1 es NR6, O, carbonilo o un enlace covalente; en la que R6 es hidrógeno o alquilo C1-4;

R3 representa alquilo C1-4;

R4a y R4b se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

X es N o CH;

L2 es O, CH2 o un enlace covalente; con la condición de que cuando L2 es O, entonces X es CH;

R5 es hidrógeno o alquilo C1-4.

Y1 es CH o N;

Y2 es CR7 o N;

en la que R7 representa H o alquiloxi C1-4;

o una sal de adición o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables.

Derivados novedosos de triazolil piperazina y triazolil piperidina como moduladores de la gamma secretasa Campo de la invención

La presente Invención se refiere a derivados novedosos de triazolil piperazina y triazolil piperidina útiles como moduladores de la gamma secretasa. La Invención se refiere adicionalmente a los procesos para preparar dichos compuestos novedosos, a las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos como ingrediente activo así como el uso de dichos compuestos como medicamento.

Antecedentes de la Invención

La enfermedad de Alzhelmer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo marcado por la pérdida de memoria, cognición, y estabilidad del comportamiento. La EA afecta a un 6-10 % de la población en la edad de 65 años y hasta un 50 % en la edad de 85 años. Es la causa principal de demencia y la tercera causa de muerte tras la patología cardiovascular y el cáncer. No existe actualmente un tratamiento eficaz para la EA. El coste neto total relacionado con la EA en los Estados Unidos excede de 100.000 millones de dólares anuales.

La EA no tiene una etiología sencilla, sin embargo, se ha asociado con determinados factores de riesgos incluyendo (1) la edad, (2) los antecedentes familiares (3) traumatismo craneoencefálicos; otros factores incluyen toxinas ambientales y bajos niveles de educación. Las lesiones neuropatológicas específicas en las cortezas límbica y cerebral Incluyen ovillos neuroflbrllares ¡ntracelulares que consisten en la proteína tau hiperfosforilada y la deposición extracelular de agregados flbrllares de péptidos beta amiloides (placas amiloides). El componente principal de las placas amiloides son los péptidos beta amiloides (A-beta, Abeta o A[3) de diversas longitudes. Una variante de los mismos, que es el péptldo A[31-42 (Abeta-42), se piensa que es el agente causante principal de la formación de proteína amllolde. Otra variante es el péptido A[31-40 (Abeta-40). A[3 es el producto proteolítico de una proteína precursora, la proteína precursora beta amiloide (beta-APP o APP).

Las formas familiares dominantes autosómicas de ¡nielo precoz de la EA se ha vinculado a mutaciones de aminoácidos en la proteína precursora [3-am¡lo¡de (p-APP o APP) y con las proteínas presenlllna 1 y 2. En algunos pacientes, se han correlacionado las formas Iniciales tardías de la EA con un alelo específico del gen de la apollpoproteína E (ApoE), y, más recientemente, el hallazgo de una mutación en la macroglobulina alfa-2, que se puede unir a al menos un 30 % de la población EA. A pesar de esta heterogeneidad, todas las formas de la EA presentan hallazgos patológicos similares. El análisis genético ha proporcionado las mejores pistas para una solución terapéutica lógica de la EA. Todas las mutaciones encontradas hasta la fecha afectan a la producción cuantitativa o cualitativa de los péptidos amiloidogénicos conocidos como péptidos Abeta (A(3), específicamente A[342, y han proporcionado un fuerte respaldo a la "hipótesis de la cascada amiloide" de la EA (Tanzi y Bertram, 2005, Cell 120, 545). La probable vinculación entre la generación del péptido Ap y la patología de la EA enfatiza la necesidad de una mejor comprensión de los mecanismos de producción de Ap y garantiza con fuerza una solución terapéutica en la modulación de los niveles de Ap.

La liberación de los péptidos Ap está modulada por al menos dos actividades proteolíticas denominadas como la escisión de la p-secretasas y y-secretasa en el extremo N (enlace Met-Asp) y el extremo C (restos 37-42) del péptido Ap, respectivamente. En la ruta secretoria, existen evidencias de que la p-secretasa se escinde en primer lugar, llevando a la secreción de s-APPp (sp) y a la retención de un fragmento en el extremo carboxi unido a membrana de 11 kDa (CTF). Se piensa que lo último da lugar a un aumento de los péptidos Ap tras la escisión por la y-secretasa. La cantidad de la ¡soforma más larga, Ap42, está aumentada selectivamente en pacientes que transportan determinadas mutaciones en la región de un gen concreto que codifica una proteína concreta (presenilina), y estas mutaciones se han correlacionado con la EF familiar de inicio precoz. Por lo tanto, muchos investigadores piensan que AP342 es el principal culpable de la patogénesis de la EA.

Se ve ahora claro que la actividad de la y-secretasa no se puede adscribir a una única proteína, ya que de hecho está asociada con un conjunto de diferentes proteínas.

La actividad de la gamma (y)-secretasa reside en un complejo de multlproteínas que contiene al menos cuatro componentes: el heterodímero de la presenilina (PS), nicastrina, aph-1 y pen-2. El heterodímero PS consiste en los fragmentos PS del extremo amino y carboxi generados por la endoproteolisis de la proteína precursora. Los dos aspartatos del sitio catalítico están en la interfase de este heterodímero. Se ha sugerido recientemente que la nicastrina sirve como un receptor de sustrato de la gamma secretasa. Las funciones de los otros miembros de la gamma-secretasa son desconocidas, pero todas son necesarias para la actividad (Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181).

Por lo tanto, aunque el mecanismo molecular de la segunda etapa de escisión no ha sido esclarecido hasta ahora, el complejo de la y-secretasa se ha convertido en uno de los primeros objetivos en la búsqueda de los compuestos para el tratamiento de la EA.

Se han propuesto diversas estrategias para dirigirse a !a y-secretasa en ia EA, que varían desde dirigirse a! sitio cataiítico directamente, desarroiiar inhibidores específicos de sustrato y moduiadores de ia actividad de !a y- secretasa (Marjaux et a!., 2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, Voiumen 1, 1-6). Por consiguiente, se han descrito una variedad de compuestos que tienen secretasas como dianas (Lamer, 2004. Secretases as therapeutics targets ¡n AD: patents 2000 - 2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420).

De hecho, este haüazgo se ha respaidado en estudios bioquímicos en ios que se ha mostrado un efecto de determinados fármacos antiinfiamatorios no esteroideos (AINE) en ia y-secretasa (US 2002/0128319; Eriksen (2003) J. Ciin. invest. 112, 440). Limitaciones potenciaies para ei uso de ios AiNE para prevenir o tratar ia EA son su actividad inhibidora de ias enzimas ciciooxigenasas (COX), que pueden conducir a efectos secundarios no deseados, y su baja penetración en ei SNC (Peretto et ai., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720). De forma más reciente, ei AiNE R-fiurbiprofeno, un enantiómero que carece de actividad inhibidora de Cox y de ia toxicidad gástrica reiacionada, no ha tenido éxito en un ensayo en fase iii grande debido a que ei fármaco no mejora ia capacidad cognitiva o ia capacidad de ios pacientes para reaüzar significativamente más actividades diarias que ios pacientes tratados con piacebo.

Ei documento WO-2009/103652 se refiere a derivados de 1H-1,2,4-triazoi-3-amina como moduiadores de A)3;

Ei documento WO-2009/032277 se refiere a compuestos heterocíciicos útiies como moduiadores de ia y secretasa;

Ei documento WO-2010/010188 se refiere a compuestos de [1,2,4]triazoio-[1,5-a]pir¡d¡na útiies para ei tratamiento de enfermedades degenerativas de ias articuiaciones y enfermedades infamatorias;

Ei documento WO-2010/098495 se refiere a derivados de imidazoiiipirazina como agentes terapéuticos para ia EA;

El documento WO-2008/099210 se refiere a derivados de piperazina para el tratamiento de la EA y las afecciones relacionadas; y

el documento WO-2008/100412 proporciona compuestos útiles para tratar las enfermedades asociadas con la deposición del péptido [3-amiloide en el cerebro.

Existe una gran necesidad de compuestos novedosos que modulan la actividad de la y-secretasa abriendo por tanto nuevos cauces para el tratamiento de la EA. Es un objeto de la presente invención superar o mejorar al menos una de las desventajas asociadas con la técnica anterior, o proporcional una alternativa útil. Los compuestos de ia presente invención o parte de los compuestos de la presente invención pueden tener propiedades de estabiüdad metabòlica aumentadas, disponibilidad cerebral central aumentada, soiubiiidades aumentadas, o inhibición de CYP reducida con los compuestos descritos en la técnica anterior. De acuerdo con ello, es un objeto de la presente invención proporcionar dichos compuestos novedosos.

Sumario de la invención

Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención son útiles como moduladores de la y secretasa. Los compuestos de acuerdo con la invención y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de la EA.

La presente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I)

Ri

R4a

o una de sus formas estereoisómeras, en las que

R^ y R^ se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyeles halo, y alquiloxi C1.4 sustituido con uno o más sustituyeles halo;

¡J es NR*\ O, carbonilo o un enlace covalente; en la que R^ es hidrógeno o alquilo Ci^;

R^ representa alquilo Ci^;

R^ y R^ se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1.4;

XesNoCH;

iJ es O, CH2 o un enlace covalente; con la condición de que cuando iJ es O, entonces X es CH;

R^ es hidrógeno o alquilo C1-4. es CH o N;

Y^ es CR^ o N; en la que R^ representa H o alquiloxi C1-4; o una sal de adición o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que y son idénticos y ambos representan hidrógeno o alquilo C1.4.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

R^ y R^ se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo C1.4, alquilo C1.4 sustituido con uno o más sustituyeles halo, y alquiloxi C1.4 sustituido con uno o más sustituyeles halo; iJ es NH o un enlace covalente;

R^ representa alquilo C1.4;

R^ y R^ son idénticos y ambos representan hidrógeno o alquilo C1.4,

Xes N o CH;

iJ es O, CH2 o un enlace covalente; con la condición de que cuando iJ es O, entonces X es CH;

R^ es hidrógeno o alquilo C1.4. es CH o N; y

Y^ es CR^ o N; en la que R^ representa alquiloxi C1.4.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

R^ y R^ se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, metilo, trifluorometilo, y trifluorometoxi;

iJ es NH o un enlace covalente;

R^ representa metilo;

R^ y R^ son idénticos y ambos representan hidrógeno o metilo;

Xes N o CH;

iJ es O, CH2 o un enlace covalente; con la condición de que cuando iJ es O, entonces X es CH;

R^ es hidrógeno o metilo, yi es CH o N;

Y^ es CR^ o N; en la que R^ representa metoxi.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

R^ está en la posición 2 y se selecciona entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyeles halo, y alquiloxi C1-4 está sustituido con uno o más sustituyeles halo; y donde

R^ se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo C1.4, alquiloxi C1.4, alquilo C1.4 sustituido con uno o más sustituyeles halo, y alquiloxi C1.4 sustituido con uno o más sustituyeles halo.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

representa metilo y está en la posición 2, y representa hidrógeno o flúor y está en la posición 4; iJ es NH;

R^ representa metilo;

R"a y R"b gon idénticos y ambos representan metilo;

X es N;

E es un enlace covalente;

R^ es hidrógeno; es CH.

es CR , en la que R^ representa metoxi.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que iJ es NR^ o un enlace covalente.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 en el que lJ es NH.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que X es N y es un enlace covalente.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en

3-[4-(4-metoxlfenll)-3,3-dlmetll-1-plperazlnll]-1-metll-N-(2-metllfenll)-1H-1,2,4-trlazol-5-amlna, N-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-[4-(4-metoxifenil)-3,3-dimetil-1-piperazinil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, y N-(4-fluoro-2-metllfenll)-3-[4-(4-metoxlfenll)-3,3-dlmetll-1-plperazlnll]-1-metll-1H-1,2,4-trlazol-5-amlna.1,2HCI.1,5 H2O, sus formas estereolsómeras,

y sus sales de adición y sus solvatos farmacéuticamente aceptables.

11. Una composición farmacéutica que comprende un transportador farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

12. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso como medicamento.

13. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección seleccionada entre enfermedad de Alzheimer, lesión cerebral traumática, deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewis, angiopatía amiloide cerebral, demencia por múltiples infartos, demencia pugilística, síndrome de Down, demencia asociada a enfermedad de Parkinson y demencia asociada con la proteína beta amiloide.

14. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la enfermedad es enfermedad de Alzheimer.