Derivados del ácido hidroxámico.

Un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

**Fórmula**

en la que Z está ausente; m es 5, 6, 7 u 8;

P es**Fórmula**

y

cada uno de X1 y X2, de modo independiente, es halógeno u OSO2Rc, en la que Rc es alquilo, alquenilo o alquinilo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/020373.

Solicitante: EURO-CELTIQUE S.A..

Nacionalidad solicitante: Luxemburgo.

Dirección: 2, AVENUE CHARLES DE GAULLE 1653 LUXEMBOURG LUXEMBURGO.

Inventor/es: CHEN, YI, CHEN,YU.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/357 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo dos o más átomos de oxígeno en el mismo ciclo, p. ej. eteres en corona, guanadrel.
  • A61K31/495 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • A61P37/02 A61P […] › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Inmunomoduladores.
  • C07D235/08 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 235/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, condensados con otros ciclos. › Radicales que contienen solamente átomos de hidrógeno y carbono.
  • C07D317/72 C07D […] › C07D 317/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen dos átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › espirocondensados con ciclos carbocíclicos.
  • C07D319/08 C07D […] › C07D 319/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen dos átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
  • C07D405/04 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.

PDF original: ES-2544803_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Derivados del ácido hidroxámico Antecedentes El cáncer es una de las enfermedades más mortales en la que las células de una parte del cuerpo experimentan un crecimiento incontrolado. De acuerdo con los últimos datos de la Sociedad Americana contra el Cáncer, el cáncer es la segunda causa más importante de muerte en los Estados Unidos (segunda solo con respecto a las enfermedades del corazón) y se ha cobrado más de 550.000 vidas en 2007. De hecho, se estima que el 50 % de todos los hombres y el 33 % de todas las mujeres que viven en los Estados Unidos desarrollarán algún tipo de cáncer a lo largo de su vida. Por tanto, el cáncer constituye una importante carga de la sanidad pública y representa un coste significativo en los Estados Unidos. Durante décadas, la cirugía, la quimioterapia y la radiación han sido los tratamientos establecidos para diversos cánceres. Los pacientes reciben normalmente una combinación de estos tratamientos dependiendo del tipo y extensión de su enfermedad. No obstante, la quimioterapia es la opción más importante para el paciente con cáncer cuando el tratamiento quirúrgico es imposible.

Los agentes alquilantes del ADN (por ejemplo las mostazas nitrogenadas o los complejos basados en platino) estaban entre los primeros agentes quimioterapéuticos aplicados racionalmente al tratamiento del cáncer. Los agentes alquilantes del ADN ejercen por lo general una actividad citotóxica formando aductos de ADN o entrecruzamientos entre las hebras de ADN en las condiciones presentes en las células, interfiriendo directamente con el ciclo reproductor de la célula. La mecloretamina, un análogo del gas mostaza y derivado de la investigación química de guerra durante la II Guerra Mundial, se ha usado en la quimioterapia del cáncer durante más de 60 años. Otras mostazas nitrogenadas aprobadas para el tratamiento del cáncer incluyen el clorambucilo, el melfalán, la ciclofosfamida, la ifosfamida, la bendamustina, la estramustina, y la uramustina. Algunas mostazas nitrogenadas nuevas, tales como el TH-302 y el PR-104, se encuentran todavía en fase de ensayos clínicos en humanos. Otra clase de agentes alquilantes del ADN ampliamente usada es la de los compuestos a base de platino que incluyen el cisplatino, el carboplatino, el oxaliplatino, el satraplatino, el picoplatino, el nedaplatino, el lobaplatino, y el heptaplatino (Markus Galanski, y col., Current Medicinal Chemistr y , 2005, 12, 2075-2094) .

Por ejemplo, el agente alquilante del ADN la bendamustina, sintetizada por primera vez en 1963, consiste en un grupo alquilante de la mostaza nitrogenada y un resto bencimidazol similar al de la purina (Barman Balfour JA, y col., Drugs 2001, 61: 631-640) . La bendamustina ha demostrado tener una actividad sustancial frente a los linfomas de bajo grado (Herold M, y col., Blood, 1999, 94, Suppl 1: 262a) , los mielomas múltiples (Poenisch W, y col., Blood 2000, 96, Suppl 1: 759a) , y diversos tumores sólidos (Kollmannsberger C, y col., Anticancer Drugs 2000, 11: 535539) . También se ha comunicado que la bendamustina induce eficazmente la apóptosis en células de linfoma (Chow KU, y col., Haematologica, 2001, 86: 485-493) . En marzo de 2008, la FDA concedió la autorización de comercialización de la bendamustina para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) . En octubre de 2008, la FDA concedió además la autorización de comercialización de la bendamustina para el tratamiento del linfoma no Hodgkin (LNH) indolente de células B que ha progresado durante o dentro de los seis meses de tratamiento con rituximab o un régimen que contiene rituximab. Actualmente la bendamustina está en fase de ensayo clínico para una variedad de indicaciones del cáncer, tales como la leucemia, el linfoma, el cáncer de pulmón de células pequeñas, el mieloma múltiple, el SMD, el cáncer de ovario, el cáncer de mama, y el cáncer de cerebro.

El cisplatino es otro agente alquilante del ADN ampliamente usado para el tratamiento del cáncer. Las propiedades de inhibición tumoral del cisplatino fueron comunicadas por primera vez en 1969 por Barnett Rosenberg cuatro años después de su trabajo pionero realizado con la intención original de investigar la influencia de un campo eléctrico sobre el crecimiento bacteriano y 125 años después de la primera síntesis del cisplatino por Michele Peyrone. Hoy día, el cisplatino ha llegado a ser uno de los fármacos anticancerígenos de más éxito y se ha usado en cerca del 50 % de todas las quimioterapias de tumores. Si bien el cisplatino de primera generación tiene un amplio espectro de actividad contra el cáncer, tiene también una importante toxicidad secundaria, y su uso clínico también puede estar limitado por la existencia o el desarrollo de resistencias. En un intento de superar estos problemas, varios miles de compuestos a base de platino se han sintetizado y cribado. La sustitución de los dos restos amino del cisplatino con el grupo diaminociclohexano (DACH) condujo un compuestos que tenían una buena actividad antitumoral y carecían de la resistencia cruzada con el cisplatino, si bien eran muy poco solubles en agua, limitando su potencial para el desarrollo clínico. Otras modificaciones dirigidas a mejorar la solubilidad en agua sustituyendo los restos cloro del cisplatino dieron como resultado el descubrimiento del oxaliplatino. (Joanne Graham y col., Nature Reviews-Drug Discover y , 2004, 3, 11-12) . El oxaliplatino tiene un amplio espectro de actividad contra el cáncer y un perfil de seguridad mejor que el del cisplatino. Mostró también una carencia de resistencia cruzada con el cisplatino o el carboplatino (otro compuesto basado en el platino ampliamente usado) , que se cree que resulta de las características químicas y estéricas de los aductos DACH-platino-ADN. Las observaciones de que el oxaliplatino, a diferencia del cisplatino y el carboplatino, era activo frente a diversas líneas celulares de cáncer de colon en el Panel de cribado de fármacos anticancerígenos del Instituto Nacional del Cáncer proporcionaron un impulso para su evaluación clínica en esta indicación. En 2002, el oxaliplatino se convirtió en el primer fármaco anticancerígeno basado en platino en ser aprobado por la FDA de Estados Unidos para el tratamiento del cáncer colorrectal, una de las principales causas de muertes por cáncer en todo el mundo.

Los antimetabolitos son otra clase de quimioterapia usada ampliamente para el tratamiento del cáncer. “Antimetabolito” significa una sustancia que es estructuralmente similar a un metabolito natural crítico en una vía metabólica que lleva a la síntesis del ADN o del ARN, pero que actúa inhibiendo la finalización de dicha vía metabólica. Más específicamente, los antimetabolitos funcionan normalmente (1) compitiendo con los metabolitos por el sitio regulador o catalítico de una enzima clave en la síntesis del ADN o del ARN, o (2) sustituyendo un metabolito que se incorpora normalmente en el ADN o el ARN, y produciendo de este modo un ADN o un ARN que no puede soportar la replicación. Las principales categorías de los antimetabolitos incluyen (1) análogos del ácido fólico, que son inhibidores de la dihidrofolato reductasa (DHFR) ; (2) análogos de la purina, que imitan a las purinas naturales (adenina o guanina) pero que son estructuralmente diferentes de modo que inhiben competitivamente o irreversiblemente el procesamiento nuclear del ADN o del ARN; y (3) análogos de la pirimidina, que imitan a las pirimidinas naturales (citosina, timidina, y uracilo) pero que son estructuralmente diferentes de modo que inhiben competitivamente o irreversiblemente el procesamiento nuclear del ADN o del ARN. Los fármacos antimetabolito típicos incluyen los antifolatos (tales como la aminopterina, el metotrexato, el pemetrexed y el raltitrexed) , análogos de la purina (tales como la cladribina, la clofarabina, la fludarabina, la mercaptopurina, la pentostatina, y la tioguanina) , y análogos de la pirimidina (tales como la citarabina, la decitabina, el fluorouracilo, la capecitabina, la floxuridina, la gemcitabina, la enocitabina, y la sapacitabina) . Algunos de estos antimetabolitos, por ejemplo, el metotrexato, el fluorouracilo, y la gemcitabina, son la piedra angular de la quimioterapia moderna.

El fluorouracilo (5-FU) , por ejemplo, es un antimetabolito y se ha estado usando como quimioterapia contra el cáncer durante aproximadamente 40 años. Como análogo de la pirimidina, se transforma dentro de la célula en diferentes metabolitos citotóxicos que se incorporan en el ADN o el ARN, induciendo finalmente la detención del ciclo celular y la apóptosis inhibiendo la capacidad de las células para sintetizar el ADN. Como muchos fármacos anticancerígenos, los efectos del 5-FU se sienten en todo el sistema pero inciden mucho... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

Fórmula 1

en la queZ está ausente; m es5, 6, 7 u8; P es y

cada uno de X1 y X2, de modo independiente, es halógeno u OSO2Rc, en la que Rc es alquilo, alquenilo o 10 alquinilo.

2. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es o

3. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 2, que es

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la sal es cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, sulfamato, nitrato, fosfato, citrato, metanosulfonato, trifluoroacetato, glutamato,

glucuronato, glutarato, malato, maleato, succinato, fumarato, tartrato, tosilato, salicilato, lactato, naftalenosulfonato o acetato.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una composición de acuerdo 10 con la reivindicación 5 para su uso en el tratamiento de una enfermedad neoplásica o una enfermedad inmune.

7. Un compuesto, sal o composición de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la enfermedad neoplásica se selecciona de entre cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer del sistema nervioso central, cáncer de próstata, cáncer testicular, cáncer colorrectal, cáncer pancreático, cáncer de hígado, cáncer de estómago, cáncer de las vías biliares, cáncer de esófago, tumor estromal gastrointestinal, cáncer de mama, cáncer del

cuello uterino, cáncer de ovario, cáncer de útero, leucemia, linfomas, mieloma múltiple, melanoma, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, cáncer de vejiga, cáncer renal, sarcoma, mesotelioma, timoma, síndrome mielodisplásico y enfermedad mieloproliferativa.


 

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