Derivados de rifamicina.

Un compuesto de Fórmula I **Fórmula**

en donde:

R es acetilo,

R1 es hidrógeno, R2 es p-metilo y R3 es hidroximetilo, y que es 6-oleato de (16Z,18E,28E)-25-(acetiloxi)- 5,21,23-trihidroxi-16-(hidroximetil)-27-metoxi-2,4,11,20,22,24,26-heptametil-1,15-dioxo-1,13-dihidro-2H-2,7- (epoxipentadeca[1,11,13]trienoimino)furo[2",3":7',8']nafto[1',2':4,5]imidazo[1,2-a]piridin-8-inio-6-olate.

Derivados de rifamicina

Campo de la invención La presente invención se encuentra en el campo de las composiciones farmacéuticas, y particularmente en el campo de las formulaciones orales para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino.

Antecedentes de la invención Rifaximina (INN; véase The Merck Index, XIII Ed, 8304) , un antibiótico que pertenece a la clase de rifamicina, es una pirido-imidazo rifamicina descrita y reivindicada en la patente italiana IT 1154655. La patente europea EP 0161534 describe un procedimiento para su producción, partiendo de rifamicina O (The Merck Index, XIII Ed., 8301) . Métodos para preparar formas polimórficas de rifaximina se describen en la Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. 2008-0262232, por Viscomi et al.

La rifaximina se ha utilizado para tratar infecciones intestinales agudas y crónicas de bacterias gram-positivas y gram-negativas y como adyuvante en la terapia de la hiperamonemia. La rifaximina se comercializa en los Estados Unidos como XIFAXAN™ para el tratamiento de la diarrea del viajero provocada por las cepas no invasivas de Escherichia coli. Rifaximina también se ha utilizado para tratar la diarrea asociada a Clostridium difficile, enfermedad de Crohn, la enfermedad diverticular, encefalopatía hepática, la erradicación de Helicobacter pylori, diarrea infecciosa, síndrome del intestino irritable, la pouchitis, la profilaxis para la cirugía Gl (gastrointestinal) , hipercrecimiento excesivo del intestino, diarrea del viajero y la colitis ulcerosa. Derivados de rifamicina que portan un anillo heterocíclico condensado en la posición 3, 4 se conocen en la técnica. Por ejemplo, las Patentes de EE.UU. Nº s. 4.263.404 y 4.341.785 describen rifamicina y derivados de imidazo rifamicina. Las rifamicinas tienen actividad antibacteriana y se obtienen a partir de metabolitos secundarios de cultivos de microorganismos, útiles en el tratamiento de infecciones, en particular en el tuberculosis tal como se describe por Sensi P. en Farmaco [Sci], (1959) ; 14:146-7 y por Mitnick C.D. et al. en Expert Opin. Pharmacother. (2009) ; 10:381-401. Recientemente, derivados de rifamicina se han identificado como activadores del receptor X de pregnano (PRX) , un miembro de la familia del receptor nuclear que regula la expresión de la enzima metabólica implicada en la respuesta de mamíferos a la estimulación química, según se describe en Natl. Acad. Sci. USA, (1998) , 95: 12208-12213.

Las rifamicinas se caracterizan por una estructura química constituida a partir de uno o más anillos aromáticos condensados, formando una estructura cíclica con un anillo alifático tal como se describe por Prelong, V. et al. en Helv. Chim. Acta (1973) ; 56:2279. Análogos de rifamicina se obtienen mediante una modificación química de las porciones aromáticas o alifáticas de la molécula, según se describe por Sensi P. en Research Progress in Organic Biological and Medicinal Chemistr y (1964) , 1, 337-421.

El documento EP 0 161 534 describe un procedimiento para la síntesis de pirido-imidazo rifamicinas, en el que como sustrato de partida de rifamicina se utiliza rifamicina O.

J. Med. Chem. 1985, 28, 960-963 describe una serie de derivados de 4-desoxipirido[1’, 2’:1, 2]imidazo[5, 4-c]rifamicina SV que demostraron una elevada actividad antibacteriana, siendo así adecuados como un desinfectante intestinal.

Farmaco, 1989, XLIV (2) , 97-107 informa sobre la síntesis y el ensayo de la actividad de nuevos derivados de 4desoxipirido[1’, 2’:1, 2]imidazo[5, 4-c]rifamicina SV que son mejor absorbidos que los compuestos pirido y alquilpirido análogos.

El documento US 4.267.274 describe un cultivo biológicamente puro que comprende un nuevo mutante de microorganismo, identificado como Streptomyces mediterranei M18, ATCC 21789, y un medio nutricio que consiste esencialmente en una fuente de carbono asimilable y sales minerales esenciales, siendo capaz dicho cultivo de producir rifamicina B en una cantidad recuperable tras la fermentación.

El documento CH 571 064 describe un procedimiento para el aislamiento de rifamicina a partir de un caldo de fermentación de rifamicina B.

El documento CH 547 854 describe un procedimiento para la producción simultánea de rifamicina B y rifamicina O cultivando Streptomyces B-2847 o un mutante del mismo en un medio nutricio.

Martinelli E. et al. describe en J. Antibiot. 31 (10) , 949, 1978, la rifamicina R, obtenida a partir de una mutación de Nocardia mediterranea, un productor de rifamicina, pero no se informó sobre la actividad biológica de este compuesto. Rifamicina es un antibiótico utilizado en la terapia de la tuberculosis y es importante tener nuevos antibióticos sin resistencia antibiótica a la rifamicina. La presente invención resuelve el problema de tener una nueva rifaximina sustituida, derivada de rifamicina O, con actividad antibiótica, pero diferente de ella.

Descripción de la invención

Se describe en esta memoria un compuesto de Fórmula I

en donde: R es acetilo, R1 es hidrógeno, R2 es p-metilo y R3 es hidroximetilo, que es 6-oleato de (16Z, 18E, 28E) -25- (acetiloxi) -5, 21, 23

trihidroxi-16- (hidroximetil) -27-metoxi-2, 4, 11, 20, 22, 24, 26-heptametil-1, 15-dioxo-1, 13-dihidro-2H-2, 7 (epoxipentadeca[1, 11, 13]trienoimino) furo[2”, 3”:7’, 8’]nafto[1’, 2’:4, 5]imidazo[1, 2-a]piridin-8-inio-6-olate. Se describe un procedimiento para la producción de un compuesto de Fórmula II, comprendiendo el procedimiento:

obtener un cultivo biológico que comprende un microorganismo en una disolución acuosa, adecuado para la producción de derivados de rifamicina B, y agentes nutricionales; y oxidar el cultivo obtenido con un agente oxidante; en donde R es hidrógeno o acetilo, y R3 es hidroxialquilo (C1-4) .

En algunas realizaciones, el agente oxidante se selecciona de uno o más de nitrito de sodio, disolución acuosa de 15 dicromato de potasio, persulfato de amonio o per y odato de sodio. En determinadas realizaciones, R es hidrógeno o acetilo y R3 es hidroxialquilo (C1-4) . En realizaciones adicionales, R es acetilo y R3 es hidroximetilo.

En otro aspecto, se describe en esta memoria un procedimiento para sintetizar un compuesto de la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II,

en donde R es acetilo, y R3 es hidroximetilo con 2-amino-4-metilpiridina en presencia de un disolvente orgánico, una mezcla de más de un disolvente orgánico, o una mezcla de un disolvente orgánico con agua, a una temperatura entre la temperatura ambiente y 60º C, durante un tiempo entre 1 y 100 horas.

En algunas realizaciones, el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en hidrocarburos aromáticos, alcanol alifático, hidrocarburos halogenados, éster de alquilo inferior de ácido alifático inferior, glicoles, acetonitrilo, dioxano, tetrahidrofurano, y una combinación de los mismos, o en una mezcla con agua en relación volumétrica diferente. En determinadas realizaciones, por cada equivalente molar de compuesto de Fórmula II se utilizan de aproximadamente 0, 1 a aproximadamente 1 equivalentes molares de yodo o una combinación de yodo/agente oxidante.

Se describe, además, un procedimiento para sintetizar un compuesto de la reivindicación 1, que comprende: obtener un cultivo biológico que comprende un microorganismo adecuado para la producción de derivados de rifamicina B, en una disolución acuosa y agentes nutricionales; oxidar el cultivo obtenido con un agente oxidante para obtener un producto oxidado; y hacer reaccionar el producto oxidado con un derivado de 2-amino-piridina.

En aún otro aspecto, se describe en esta memoria una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I en combinación con uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es útil como un agente antibacteriano.

En un aspecto adicional, se describe en esta memoria una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de Fórmula I, o uno o más compuestos de Fórmula I en combinación con uno o más compuestos de Fórmula II, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición se administra en una forma de dosificación única, mientras que en otras realizaciones la composición se administra en formas de dosificación separadas. En otras realizaciones, la composición farmacéutica comprende, además, un derivado de rifamicina o neomicina. En algunas realizaciones, el derivado de rifamicina es rifaximina. En determinadas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I

en donde:

R es acetilo, R1 es hidrógeno, R2 es p-metilo y R3 es hidroximetilo, y que es 6-oleato de (16Z, 18E, 28E) -25- (acetiloxi) 5, 21, 23-trihidroxi-16- (hidroximetil) -27-metoxi-2, 4, 11, 20, 22, 24, 26-heptametil-1, 15-dioxo-1, 13-dihidro-2H-2, 7 (epoxipentadeca[1, 11, 13]trienoimino) furo[2”, 3”:7’, 8’]nafto[1’, 2’:4, 5]imidazo[1, 2-a]piridin-8-inio-6-olate.

2. Un procedimiento para sintetizar un compuesto de la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II,

en donde R es acetilo, y R3 es hidroximetilo con 2-amino-4-metilpiridina, en presencia de un disolvente orgánico, una mezcla de más de un disolvente orgánico, o una mezcla de un disolvente orgánico con agua, a una temperatura entre la temperatura ambiente y 60º C, durante un tiempo entre 1 y 100 horas.

3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en hidrocarburos aromáticos, alcanol alifático, hidrocarburos halogenados, éster alquílico inferior de ácidos alifáticos inferiores, glicoles, acetonitrilo, dioxano, tetrahidrofurano, y una combinación de los mismos, o en una mezcla con agua en diferente relación volumétrica.

4. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I en combinación con uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, opcionalmente junto con uno o más antibióticos adicionales, para uso en un método de tratar, prevenir o aliviar un hipercrecimiento bacteriano en un paciente que padece un trastorno relacionado con el intestino.

6. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el trastorno relacionado con el intestino es uno o más de síndrome del intestino irritable, la diarrea del viajero, hipercrecimiento bacteriano del

intestino delgado, enfermedad de Crohn, pancreatitis crónica, insuficiencia pancreática, encefalopatía hepática, diverticulitis, enteritis o colitis.