Formulaciones farmacéuticas gastrorresistentes que contienen rifaximina.

Una composición farmacéutica que comprende microgránulos de rifaximina gastrorresistentes,

en donde:dichos microgránulos tienen una dimensión de entre 1 micra y 900 micras de diámetro; y en donde dichosmicrogránulos comprenden polímeros insolubles a valores de pH entre 1,5 y 4,0 y solubles a valores de pH entre 5,0y 7,5.

Formulaciones farmacéuticas gastrorresistentes que contienen rifaximina El objeto de la invención consiste en formulaciones farmacéuticas que contienen rifaximina en forma de microgránulos que tienen una dimensión de entre 1 micra y 900 micras y son hechos gastrorresistentes por un polímero insoluble a valores de pH entre 1, 5 y 4, 0 y solubles a valores de pH entre 5, 0 y 7, 5, en su procedimiento de fabricación y en su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino (IBD – siglas en inglés) y, principalmente, la enfermedad de Crohn.

Antecedentes de la invención El aparato intestinal se ve afectado por muchas enfermedades inflamatorias, clasificadas generalmente como enfermedades inflamatorias del intestino. En general, la enfermedad de Crohn es una enfermedad inflamatoria crónica grave que afecta a diversos tramos del tracto digestivo, desde la boca al ano, particularmente se puede observar en la última parte del intestino delgado, ya sea el íleon, el colon o ambos y, a veces, en la membrana mucosa del colon y asimismo en la región anal. En la parte intestinal de interés se produce una inflamación, hinchamiento y ulceración en toda la pared intestinal que provoca una estenosis, úlceras sangrantes y dolor, mientras que las partes de tejido no afectadas aparecen como normales. La enfermedad de Crohn exhibe períodos alternativos de síntomas inflamatorios de gravedad variable con síntomas tales como: diarrea, dolor abdominal, pérdida de peso a menudo acompañada de ragadías o fístulas peri-rectales. De dos tercios a tres cuartos de los pacientes con enfermedad de Crohn requieren cirugía en algún instante de sus vidas. La cirugía se utiliza para aliviar los síntomas que no responden a una terapia médica o para corregir complicaciones tales como bloqueo, perforación, absceso o hemorragia en el intestino.

El papel de la flora bacteriana intestinal en la etiopatogénesis de las enfermedades inflamatorias del intestino y, en particular, en la enfermedad de Crohn, queda evidenciado, por ejemplo, por la frecuencia de localización a zonas con elevadas concentraciones de bacterias, véase Jannowitz, H.D., en Inflamm. Bowel Dis., 1998, 44, 29-39; la desviación del flujo fecal determina la remisión de las lesiones endoscópicas que reaparecen de nuevo al restaurarse la canalización, véase Rutgeerts, P., en Lancet, 1991, 338, 771-774; modelos experimentales, p. ej., el ratón inactivado para el gen IL-10 u otros, demuestran que no se desarrolla la colitis espontánea si se mantiene un estado “exento de gérmenes”, véase Blumberg, R.S., en Curr. Opin. Immunol., 1999, 11 (6) , 648-56; la inflamación de la membrana mucosa intestinal se desarrolla después del contacto con material fecal, véase Harper P.H., en Gut 1985, 26 (3) , 279-84; después de terapia “curativa”, quirúrgica que consiste en la anastomosis ileocólica, el tratamiento con antibióticos retrasa el desarrollo tanto de recaídas endoscópicas como clínicas, véase Cameron J.L. en Ann. Surg., 1992, 215, 546-52; y la presencia de fístulas o de sacos con abscesos indica, además, la contribución bacteriana al desarrollo de la enfermedad.

La enfermedad de Crohn ha sido previamente tratada con fármacos que son capaces de disminuir o controlar la inflamación, p. ej., cortisonas, salazopirina, mesalazina, inmunosupresores, agentes quimioterapéuticos específicos, antibióticos e inhibidores de proteínas de las acciones del factor de necrosis tumoral (TNF – siglas en inglés) . Durante el tratamiento de la fase aguda de la enfermedad inflamatoria del intestino son necesarios, a menudo, tratamientos más fuertes para asegurar una alimentación parenteral, para reconstituir la pérdida de proteínas, líquidos y sales y para permitir que repose el intestino para facilitar la cicatrización de úlceras. La finalidad de la terapia consiste en disminuir la frecuencia de la reaparición de síntomas y en reducir los episodios agudos graves cuando aparecen. Sin embargo, con las terapias actuales, los episodios agudos responden en aproximadamente el 50-70% de los casos, pero se producen recaídas en el 80% de los pacientes.

Los antibióticos se utilizan habitualmente para disminuir el desarrollo de las bacterias luminales; para disminuir el estado inflamatorio mantenido como resultado del desarrollo bacteriano; para reducir los síntomas de la fase aguda de la enfermedad, p. ej., diarrea, dolor intestinal y meteorismo; y para prevenir y curar complicaciones sépticas, p. ej. abscesos, fístulas y estado tóxico.

Los antibióticos más frecuentemente utilizados son absorbidos sistémicamente, por ejemplo metronidazol (activo frente a algunos parásitos junto con muchas bacterias anaerobias) y criprofloxacina (activa frente a bacterias tales E. coli y enterobacteriaceas aerobias) . Metronidazol ha sido utilizado a una dosis de 10-20 mg/kg/día durante 4 meses (Sunterland, L. Gut, 1991 32, 1071-5) , mientras que cicloprofloxacina ha sido utilizada a una dosis de 1000 mg/día durante 6 semanas (Colombel J. F. en Am. J. Gastroenterol., 1999, 94, 674-8) , mientras que Prantera en Am. J. Gastroenterol., 1996, 91, 328-32, adoptó la combinación de los dos antibióticos utilizando metronidazol a una dosis de 1000 mg/día y ciprofloxacina a una dosis de 1000 mg/día durante 12 semanas. La elevada biodisponibilidad sistémica de estos antibióticos es el origen de su elevada incidencia de efectos secundarios registrados en terapias a largo plazo que impactan negativamente sobre su uso. La incidencia de efectos secundarios en el uso de metronidazol oscila entre 10% y 20%, dependiendo de la dosis y de la duración del tratamiento. Los efectos secundarios más frecuentes incluyen sabor metálico, intolerancia gástrica, náuseas, glositis, cefalea, vértigo, ataxia, convulsión y neurotoxicidad. En el 50-85% de los pacientes tratados a largo plazo se ha registrado una neuropatía periférica, que puede revertir sólo después de varios meses de interrupción terapéutica. El porcentaje de efectos secundarios descrito en estudios de ciprofloxacina es variable y depende, en parte, de la dosificación y de la duración del tratamiento. El más frecuente de los efectos secundarios es de origen gastrointestinal, pero también se han descrito con frecuencia un incremento en las reacciones de transaminasa y de la piel. Así, existe la necesidad en la técnica de una opción de tratamiento a largo plazo para enfermedades inflamatorias del tracto digestivo, p. ej. patologías gastroentéricas.

Es ventajoso que la preparación farmacéutica, utilizada para tratar enfermedades inflamatorias del intestino (p. ej. patologías gastroentéricas) que se basan en antibióticos, tenga una o más de las siguientes características: actividad del nivel intestinal, baja absorción, control del nivel bacteriano en el lumen intestinal, amplio espectro de acciones contra los microbios (p. ej. componentes intestinales Gram-positivos, Gram-negativos, aerobios y anaerobios) , la posibilidad de una terapia a largo plazo sin efectos secundarios, una facilidad de administración para facilitar la complacencia, incluso con el potencial de una necesidad de alta dosis, p. ej. dosificación a largo plazo y/o dosificación múltiple al día.

Un antibiótico que posee varias de estas características es rifaximina (INN; véase The Merck Index, XIII ed., 8304) , que se caracteriza por un amplio espectro de acción frente a muchas bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, incluidas bacterias aerobias y anaerobias. Estudios de biodisponibilidad en voluntarios sanos han demostrado que, cuando se administra por vía oral, se absorbe menos del 1% de rifaximina y se concentra en el lumen intestinal y en las heces, según se describe en esta memoria (Descombe, J.J. et al. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14 (2) , 51-56 (1994) ) . La ausencia de la absorción de rifaximina ha sido confirmada en pacientes afectados por enfermedad crónica del intestino (véase Rizzello, Eur. J. Clin. Pharmacol. (1998) 54, 91-93) . Además de ello, el bajo perfil de absorción de rifaximina reduce la incidencia de efectos secundarios y el riesgo indeseado de interacciones farmacológicas. Así, rifaximina puede considerarse útil en la terapia de la enfermedad inflamatoria del intestino crónica y, particularmente, en la enfermedad de Crohn. Se ha confirmado la eficacia potencial de rifaximina en enfermedades inflamatorias del intestino crónicas, véase Gionchetti, P., Dig. Dis. Sci., 1999, 44, 1220-1, quien expuso la hipótesis del uso de rifaximina en pacientes con colitis ulcerativa moderada o grave refractaria al tratamiento con esteroides.

Rifaximina ha sido descrita en la patente italiana IT 1154655 (1980) y el documento... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende microgránulos de rifaximina gastrorresistentes, en donde: dichos microgránulos tienen una dimensión de entre 1 micra y 900 micras de diámetro; y en donde dichos microgránulos comprenden polímeros insolubles a valores de pH entre 1, 5 y 4, 0 y solubles a valores de pH entre 5, 0 y 7, 5.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la dimensión de los microgránulos de rifaximina gastrorresistentes oscila entre 10 micras y 500 micras de diámetro.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde los polímeros se seleccionan de acetato-ftalato de celulosa, acetato-ftalato de hidroxipropilcelulosa, poli (acetato-ftalato de vinilo) y copolímeros de ácido metacrílico.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad de polímeros gastrorresistentes oscila entre el 5% y el 75% en peso con respecto al peso total del microgránulo.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el microgránulo gastrorresistente comprende uno o más diluyentes, plastificantes, anti-aglomerantes, agentes anti-pegajosidad, deslizantes, antiespumantes y sustancias coloreantes.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el microgránulo de rifaximina gastrorresistente comprende una o más de formas polimorías de rifaximina o una forma bruta de rifaximina.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en donde las formas polimorías de rifaximina se seleccionan de forma a, forma º, forma y, forma 5 o forma E.

8. Una composición farmacéutica en una bolsa termosellada, que comprende: de entre 1 y 3000 mg de microgránulos de rifaximina gastrorresistentes de la reivindicación 1, de entre 0 y 450 mg de un agente edulcorante seleccionado de uno o más de aspartame, azúcar, xilitol, lactitol, SPLENDA®, ciclamato sódico, dextrosa, fructosa, glucosa, lactosa y sacarosa, o neohesperidina DC, de entre 0 y 50 mg de un ácido orgánico seleccionado de uno o más de entre ácido cítrico, ácido acético, ácido adípico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido málico, ácido succínico o ácido tartárico, de entre 1 y 500 mg de agente de suspensión seleccionado de uno o más de entre polivinil-pirrolidona (PVP) , carboximetilcelulosa de sodio, pectina, goma xantano o agar-agar, de entre 0 y 500 mg de manitol, de entre 0 y 4000 mg de un azúcar-alcohol seleccionado de uno o más de entre azúcar-alcoholes tales como lactitol, maltitol, manitol, sorbitol y xilitol, goma xantano, dextrinas o maltodextrinas, de entre 0 y 300 mg de agente saboreante, seleccionado de uno o más de entre sabor de fruta o vegetal, y de entre 0 y 100 mg de un agente deslizante seleccionado de uno o más de entre gel de sílice, estearato de magnesio o talco.

9. Una composición farmacéutica en tabletas comprimidas, que comprende: de entre 50 y 1000 mg de microgránulos de rifaximina gastrorresistentes de la reivindicación 1, de entre 1 y 500 mg de un agente diluyente seleccionado de uno o más de entre fosfato dicálcico, sulfato de calcio, celulosa, celulosa microcristalina (AVICEL®) , hidroxipropil-metil-celulosa, almidón de maíz, lactosa, caolín, manitol, cloruro sódico, almidón seco, de entre 1 y 500 mg de agentes aglutinantes seleccionados de uno o más de entre almidón, gelatina, azúcares tales como sacarosa, glucosa, dextrosa, lactosa, goma sintética, alginato sódico, carboximetil-celulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, etilcelulosa, agua, ceras, alcohol, de entre 0 y 20 mg de agentes lubricantes seleccionados de uno o más de entre talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol, de entre 0 y 20 mg de agentes deslizantes seleccionados de uno o más de entre dióxido de silicio coloidal, talco, de entre 0 y 200 mg de agentes desintegrantes seleccionados de uno o más de entre carboximetilcelulosa sódica, almidón de maíz y fécula de patata, croscarmelosa, crospovidona, glicolato sódico de almidón, de entre 0 y 10 mg de agentes colorantes seleccionados de uno o más de entre dióxido de titanio, óxido de hierro, de entre 0 y 500 mg de agentes edulcorantes seleccionados de uno o más de entre sacarosa, sorbitol, manitol, sacarina, acesulfame, neohesperidina.

10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en donde los comprimidos están revestidos con una película.

11. Una composición farmacéutica en cápsulas de gelatina dura, que comprende: de entre 50 y 450 mg de microgránulos de rifaximina gastrorresistentes de la reivindicación 1, de entre 0 y 25 mg de

agentes lubricantes seleccionados de uno o más de entre talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol, de entre 1 y 225 mg de agentes diluyentes seleccionado de uno o más de entre fosfato dicálcico, sulfato de calcio, celulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropil-metilcelulosa, almidón de maíz, lactosa, caolín, manitol, cloruro sódico, almidón seco.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino.

13. La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la enfermedad 10 inflamatoria del intestino es la enfermedad de Crohn.

14. La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 13, para el tratamiento de pacientes que padecen enfermedades de Crohn, caracterizada porque el valor de la proteína reactiva C es mayor que la estándar.

1.

15. Procedimiento para la fabricación de microgránulos de rifaximina gastrorresistentes de la reivindicación 1, que comprende la etapa de atomizar:

- una suspensión acuosa que contiene un polímero gastrorresistente insoluble a valores de pH entre 1, 5 y 4, 0 y soluble a valores de pH entre 5, 0 y 7, 5, junto con plastificantes, diluyentes, agentes anti-pegajosidad, anti

aglomerantes, deslizantes, antiespumantes y sustancias colorantes en un aparato de lecho fluido, en que un flujo de aire calentado a una temperatura entre 50 ºC y 75 ºC y con una salida entre 450 y 650 m3 por hora bajo una presión entre 1, 0 y 1, 5 bar y a un caudal entre 150 y 300 g/min a través de una boquilla sobre la mezcla de polvo de rifaximina mantenido en suspensión en un lecho fluido.