Composiciones farmacéuticas que comprenden rifaximina, procesos para su preparación y su uso en el tratamiento de infecciones vaginales.

Una composición farmacéutica, que comprende:

(a) gránulos de rifaximina que comprenden:

rifaximina en una cantidad de 2,5 mg a 200 mg y uno o más de excipientes intragranulares que incluyen al menos un aglutinante;

y

(b) uno o más de excipientes extragranulares que incluyen al menos un disgregante, en el que dicho disgregante extragranular se selecciona de crospovidona, silicato cálcico y mezclas de los mismos;

en forma de comprimido vaginal, opcionalmente revestido con un revestimiento de película.

Composiciones farmacéuticas que comprenden rifaximina, procesos para su preparación y su uso en el tratamiento de infecciones vaginales Objetivo de la invención La presente invención se refiere a composiciones que comprenden gránulos de rifaximina, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables, caracterizadas porque las composiciones tienen una liberación controlada. La presente invención también describe procesos para su preparación y su uso en el tratamiento de las infecciones vaginales, en particular de la vaginosis bacteriana. Además, también describe las dosis de rifaximina útiles y eficaces en la mejoría de la enfermedad y en la prevención de cualquier posible recidiva.

Antecedentes de la invención Rifaximina (INN, véase The Merck Index, XIII ed., 8304, nº CAS 80621-81-4) , nomenclatura de la IUPAC 2S, 16Z, 18E, 20S, 21S, 22R, 23R, 24R, 25S, 26S, 27S, 28E) -5, 6, 21, 23, 25 pentahidroxi-27-metoxi-2, 4, 11, 16, 20, 22, 24, 26ºctametil-2, 7- (epoxipentadeca (1, 11, 13) trienimin) benzofuro (4, 5-e) pirido (1, 2, -a bencimidazol-1, 15 (2H) diona, 25acetato) es un fármaco antibiótico semisintético que pertenece al grupo de rifampicina, más exactamente a la piridoimidazo-rifamicina descrita en el documento IT 1154655, mientras el documento EP 0 161 534 describe un proceso de producción que parte de Rifamicina O (The Merck Index XIII ed., 8301) .

Los documentos US 7.045.620, EP 1557421B1, EP 1676847B1, EP 1676848B1, WO2005/044823, WO2006/094662 describen las formas cristalinas , ß, , y de rifaximina. Los documentos WO2008/155728, US 2009/312357 y US2008/008253 describen procesos para obtener formas amorías.

El documento WO2009/108730 describe formas polimórficas de rifaximina denominadas zeta, eta, -seca, iota, ß-1, ß-2 y -seca.

El documento WO2011/153444 describe las formas polimórficas y , y el documento WO 2011/156897 describe las formas polimórficas denominadas APO-1 y APO-2.

Viscomi G. et al en Cr y st. Eng Comm., 2008, 10 1074-1081 (2008) describe las formas polimórficas , ß, , , , el proceso para obtenerlas y sus propiedades fisicoquímicas y biológicas.

La rifaximina es un fármaco antibiótico activo contra bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, caracterizado por una baja absorción sistémica, insignificante al administrarla por vía oral, como describió Descombe J. J. et al. en Int.

J. Clin. Pharmacol. Res., 14 (2) , 51-56, (1994) ; se conoce por su actividad antibacteriana, ejercida, por ejemplo, contra las bacterias localizadas en el tracto gastrointestinal que provocan infecciones intestinales, diarrea y síndrome de intestino irritable (SII) , crecimiento bacteriano en el intestino delgado o "sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado" (SBID) , y que también se sabe que están asociadas a la enfermedad de Crohn (EC) , insuficiencia pancreática, enteritis, fibromialgia.

Por esta característica, la rifaximina desempeña un papel relevante en la terapia de las enfermedades intestinales infecciosas e inflamatorias, tanto en la fase aguda como en la crónica.

Las diferentes formas de rifaximina están asociadas a diferentes niveles de absorción sistémica. La rifaximina está autorizada actualmente para el tratamiento de patologías agudas y crónicas cuya etiología es parcialmente o completamente atribuible a las bacterias intestinales Gram-positivas y Gram-negativas, tales como los síndromes diarreicos provocados por un equilibrio alterado de la flora microbiana intestinal tales como las diarreas estivales, diarrea del viajero y enterocolitis. La rifaximina es útil en la profilaxis pre-y post-quirúrgica de complicaciones infecciosas en la cirugía del tracto gastrointestinal, como adyuvante en la terapia de la hiperamonemia y en la reducción del riesgo de episodios agudos de encefalopatía hepática.

La rifaximina también puede ser útil para tratar el "síndrome de las piernas inquietas"; para la prevención de la peritonitis bacteriana espontánea en pacientes afectados de insuficiencia hepática y en las infecciones inducidas por el uso crónico de inhibidores de la bomba de protones.

Además, el hecho de que la rifaximina se absorba escasamente de manera sistémica es ventajoso para las aplicaciones anteriormente mencionadas, ya que la rifaximina no es tóxica, incluso a dosis elevadas, y reduce la incidencia de efectos secundarios indeseados tales como, por ejemplo, la selección de cepas bacterianas resistentes a antibióticos y el riesgo de posibles interacciones farmacológicas.

Las características de rifaximina hacen de ella un compuesto útil en los tratamientos tópicos, tales como los que son útiles para tratar infecciones vaginales, por ejemplo la vaginosis bacteriana.

La vaginosis bacteriana es una patología extremadamente frecuente, que representa un 40-50% de todas las infecciones vaginales. Cuando es sintomática y sin complicaciones, la vaginosis bacteriana se caracteriza por

descargas vaginales malolientes que no están asociadas a un cuadro clínico inflamatorio (vaginosis) , y se atribuyen a una alteración del ecosistema vaginal.

La flora vaginal normal de una mujer sana, debido a la presencia predominante de lactobacilos, en particular Lactobacillus crispatus y gasseri, produce peróxido de hidrógeno y mantiene un pH vaginal ácido, por lo que se inhibe el crecimiento de la mayoría de microorganismos patógenos.

En la vaginosis bacteriana, las bacterias Lactobacillus son sustituidas por un crecimiento excesivo, incluso mil veces mayor que los valores normales, de bacterias aerobias y anaerobias facultativas, principalmente representadas por Gardnerella vaginalis, que está presente en prácticamente todas las mujeres afectadas de vaginosis bacteriana, por Mycoplasma hominis, por bacterias anaerobias Gram-negativas tales como Bacteroides y Prevotella, por anaerobios tales como Peptostreptococcus, por anaerobios Gram-positivos tales como Mobiluncus, que está presente en un 50% de los casos, y por bacilos Gram-positivos tales como Atopobium vaginale, que está presente en un 95% de los casos de vaginosis bacteriana.

Los factores que predisponen al inicio de la enfermedad se establecen principalmente en mujeres en edad fértil que tienen un nivel socioeconómico bajo, que son de raza negra, que usan con regularidad lavados vaginales, fumadoras y que mantienen relaciones sexuales con varias parejas diferentes. Por otra parte, la toma de fármacos estroprogestínicos parece desempeñar un papel protector. Además, el componente hormonal resultó estar implicado en su etiopatogénesis, debido a que esta patología se halla principalmente en mujeres en edad fértil.

La vaginosis bacteriana puede estar relacionada con varias complicaciones ginecológicas y obstétricas graves, tales como, por ejemplo: enfermedad inflamatoria pélvica, causa frecuente de esterilidad y embarazo ectópico; infección de una lesión quirúrgica tras cirugía ginecológica; ruptura de aguas prematura en mujeres embarazadas; parto prematuro y aborto.

Además, aunque no se considera una enfermedad de transmisión sexual, la vaginosis bacteriana está asociada a un riesgo incrementado de contagio de pandemias de transmisión sexual, que incluyen la infección por VIH, tanto para las mujeres no embarazadas como para las embarazadas. En estas últimas, también determina un incremento del riesgo de transmisión del VIH de la madre al feto.

El diagnóstico de la vaginosis bacteriana se puede basar en criterios clínicos y/o microbiológicos.

El diagnóstico clínico se lleva a cabo según los criterios clínicos de Amsel, como se describió en Amsel R. et al. en Am. J. Med. 1983; 74 (1) : 14-22. El diagnóstico es positivo cuando se informa de al menos tres de los cuatro síntomas siguientes: 1) descargas vaginales que son homogéneas y se adhieren a las paredes vaginales; 2) resultado positivo en la prueba del olor a aminas (desarrollo de "olor a pescado" tras la adición de hidróxido potásico del 10% a la descarga vaginal) ; 3) pH vaginal mayor de 4, 5, y 4) una cantidad mayor del 20% de células clave de la vaginosis (células vaginales del epitelio escamoso revestidas de bacterias, identificadas mediante examen microscópico en fresco) .

El diagnóstico microbiológico se basa en el cálculo de la puntuación de Nugent, que incluye el examen microscópico de las descargas vaginales por medio de la tinción de Gram. Se determina la presencia y la cantidad de tres especies bacterianas vaginales diferentes. En particular, se obtiene una puntuación baja si la concentración de lactobacilos es elevada, la puntuación se incrementa si se determina la presencia de Gardnerella y Bacteroidi, y la puntuación es aún más elevada si también se determina la presencia... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica, que comprende:

(a) gránulos de rifaximina que comprenden: rifaximina en una cantidad de 2, 5 mg a 200 mg y uno o más de excipientes intragranulares que incluyen al menos un aglutinante; y (b) uno o más de excipientes extragranulares que incluyen al menos un disgregante, en el que dicho disgregante extragranular se selecciona de crospovidona, silicato cálcico y mezclas de los mismos;

en forma de comprimido vaginal, opcionalmente revestido con un revestimiento de película.

2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la rifaximina está en una cantidad de 2, 5 mg a 100 mg.

3. La composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que la rifaximina está en una cantidad de 12, 5 mg.

4. La composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que la rifaximina está en una cantidad de 25 mg.

5. La composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que la rifaximina está en una cantidad de 100 mg.

6. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que los excipientes intragranulares incluyen además al menos uno de un diluyente y un lubricante; los excipientes extragranulares incluyen además al menos uno de un aglutinante, diluyente y un lubricante, y opcionalmente agentes bioadhesivos, conservantes, tamponadores, antisépticos y aromas naturales.

7. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que los gránulos de rifaximina comprenden: -rifaximina: 1-80% (p/p) ; -aglutinante: 0, 5-20% (p/p) ; -diluyente.

3. 90% (p/p) ; -lubricante: 0, 1-5% (p/p) ,

con respecto al peso de los gránulos de rifaximina.

8. La composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la que los gránulos de rifaximina comprenden: -rifaximina: 5-30% (p/p) ; -aglutinante: 1-10% (p/p) ; -diluyente.

5. 90% (p/p) ;

-lubricante: 0, 5-4% (p/p) , con respecto al peso de los gránulos de rifaximina.

9. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica comprende: -gránulos de rifaximina.

10. 85% (p/p) ; -lubricante: 0, 1 -10% (p/p) ;

-aglutinante: 0, 5 -5% (p/p) ; -diluyente.

10. 80% (p/p) ; -disgregante.

2. 20% (p/p) , con respecto al peso de los comprimidos.

10. La composición farmacéutica según la reivindicación 9 que comprende.

40. Gránulos de rifaximina.

2. 60% (p/p) ;

- Estearato magnésico: 0, 1-10% (p/p) ;

- Copovidona: 0, 5-4% (p/p) ;

- Lactosa: 10-80% (p/p) ;

- Crospovidona y silicato cálcico: 2-20% (p/p) , con respecto al peso de los comprimidos.

11. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 que comprende rifaximina en una forma polimórfica o amoría.

12. Un proceso para la fabricación de la composición farmacéutica descrita en la reivindicación 1, que comprende rifaximina en una cantidad de 2, 5 mg a 200 mg, y uno o más de un excipiente intragranular que incluye al menos un

aglutinante, y uno o más de un excipiente extragranular que incluye al menos un disgregante, en el que dicho disgregante extragranular se selecciona de crospovidona, silicato cálcico y mezclas de los mismos, en el que dicho proceso comprende las etapas de:

- formar gránulos de rifaximina mediante granulación en seco de una mezcla de la rifaximina y uno o más de un excipiente intragranular;

-formar un comprimido primero mezclando y después comprimiendo los gránulos de rifaximina con uno o más de un excipiente extragranular que incluye un disgregante.

13. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 para el tratamiento o la prevención de una infección vaginal bacteriana.

14. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que las bacterias vaginales se seleccionan del

grupo que consiste en Gardnerella vaginalis, Mycoplasma hominis, Bacteroides, Atopobium vaginale, Peptostreptococcus, Mobiluncus, Prevotella, Veillonella y las mezclas de los mismos.

15. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, para el uso en el tratamiento de la vaginosis bacteriana, que comprende la etapa de administrar la composición vaginal a un sujeto, a una dosis de rifaximina menor de 200 mg/día con un curso de tratamiento menor de una semana.

16. La composición farmacéutica según la reivindicación 13, en la que la cantidad total de rifaximina durante el curso de tratamiento es menor de 700 mg.

17. La composición farmacéutica según la reivindicación 15, útil para la reducción de la puntuación de Nugent y los criterios de Amsel en pacientes afectadas de vaginosis bacteriana.

18. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 en forma de comprimido vaginal, que comprende una

cantidad de rifaximina de 12, 5 mg a 100 mg y excipientes aceptables para el tratamiento de las infecciones vaginales, y el tiempo de tratamiento es menor de una semana.