Polvo de rifaximina, proceso para preparación del mismo y composiciones de liberación controlada que contienen dicha rifaximina útiles para obtener un efecto de larga duración.

Un proceso para la preparación de polvo de rifaximina que tiene un espectro de difracción de rayos X correspondiente a una forma amorfa,

que tiene un tamaño de partícula entre 40 y 120 micrómetros en un porcentaje de 90% de las partículas totales como se determina utilizando un analizador de tamaño de partícula Beckman- Coulter LS100 Q equipado con una celdilla de micro-volumen, y una densidad a granel entre 0,1 y 0,5 g/ml como se determina utilizando un matraz aforado de 10 ml, caracterizado por los pasos de:

a) solubilización de rifaximina cristalina o amorfa, o sus mezclas, en disolventes orgánicos o sus mezclas;

b) pulverización de dicha solución en un aparato de lecho fluido a una presión comprendida entre 0,5 y 2,5 bar en una corriente de aire templado;

c) secado de la rifaximina sólida hasta peso constante a una temperatura comprendida entre 20ºC y 120ºC.

Polvo de rifaximina, proceso para preparación del mismo y composiciones de liberación controlada que contienen dicha rifaximina útiles para obtener un efecto de larga duración.

La presente invención se refiere a polvo de rifaximina, un proceso para preparación del mismo, composiciones sólidas que comprenden dicha rifaximina, y su uso como medicamento.

Técnica anterior

La rifaximina (INN; véase The Merck Index, Ed. XIII, 834, CAS no. 8621-81-4), nomenclatura IUPAC (2S, 16Z,18E,2S,21S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25-pentahidroxi-27-metoxi-2,4,11,16,2,22,24,26- octametil-2,7-(epoxipentadeca-(1,11,13)trienimino)benzofuro(4,5-e)-pirido(1,2-a)-bencimidazol-1,15(2H)-diona,25- acetato) es un antibiótico semisintético perteneciente a la clase de antibióticos de rifamicina. De modo más preciso, la rifaximina es una pirido-imina-rifamicina descrita en la patente italiana IT 1.154.655, mientras que la patente europea EP 161 534 da a conocer un proceso para producción de rifaximina que utiliza rifamicina O como materia prima (The Merck Index, Ed. XIII, 831).

US 7.45.62, US 28/26222, US 7.612.199, US 29/1321 and Cryst. Eng. Comm, 28, 1o 174- 181 (28) dan a conocer nuevas formas de rifaximina.

WO 28/3519 A1 da a conocer un proceso para preparar rifaximina amorfa, que comprende la reacción de rifamicina S con 2-amino-4-picolina en presencia de un disolvente orgánico como diclorometano, acetato de etilo, dicloroetileno, cloroformo, en atmósfera inerte. Cuando se añade agua a la mezcla de reacción, se obtiene un precipitado sólido correspondiente a rifaximina amorfa.

El proceso descrito en este documento puede asimilarse a una precipitación por choque, en donde el uso de un anti-disolvente causa la precipitación de rifaximina sin proporcionar información alguna acerca de las características químicas, físicas y biológicas de la rifaximina obtenida.

WO 29/1873a2 describe formas polimorfas diferentes de rifaximina así como formas amorfas de rifaximina. Las formas amorfas se prepararan por molienda y precipitación por choque y con estos dos métodos diferentes la rifaximina amorfa obtenida a partir de estos dos procesos distintos tiene las mismas propiedades.

Por la técnica anterior parece ser que la rifaximina en forma amorfa tiene siempre las mismas propiedades con independencia del proceso de obtención.

La rifaximina, caracterizada por una adsorción sistémica dependiente de las formas sólidas, en particular por las formas cristalinas o amorfas, es conocida por su actividad antibacteriana ejercida, por ejemplo, contra bacterias localizadas en el tracto gastrointestinal que causan, por ejemplo, enfermedades infecciosas intestinales , diarrea, síndrome de intestino irritable (IBS), crecimiento de bacterias en el intestino delgado (SIBO), enfermedad de Crohn (CD), insuficiencia pancreática, enteritis, y fibromialgia.

Los antibióticos o combinaciones de antibióticos tales como, por ejemplo, neomicina, metronidazol, ciprofloxacino, doxiciclina, tetraciclina, penicilina, ampicilina, kanamicina, rifamicina, vancomicina, y rifaximina se utilizan en la terapia contra infecciones intestinales bacterianas. Entre ellos, se prefieren los antibióticos que tienen una baja adsorción sistémica, tales como, por ejemplo, algunas formas cristalinas de rifaximina. Los antibióticos que tienen una baja adsorción sistémica tienen típicamente una adsorción menor que 1%, y en particular entre ,5% y 1% de la concentración nominal.

El aparato intestinal está sometido a diversas patologías inflamatorias, denominadas genéricamente enfermedades intestinales, conocidas en la bibliografía como enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), entre las cuales se asigna una relevancia particular a IBS y CD.

IBS es una enfermedad intestinal que afecta al 1-2% de la población adulta en los países occidentales. Se trata de una enfermedad caracterizada por una recurrencia crónica de síntomas tales como dolor abdominal, hinchamiento, meteorismo, sensaciones de urgencia o evacuación incompleta, y está asociada con alteraciones de la actividad intestinal.

CD es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta a diversos niveles del tracto digestivo, desde la boca al ano. La misma está localizada de modo prevaleciente en la parte final del intestino delgado, denominada íleon, tomando así el nombre de ileítis terminal, o en el colon, tomando entonces el nombre de colitis, o en ambas regiones (tomando así el nombre de ileocolitis), pero a veces únicamente en la mucosa del colon y en la región anal. Los tractos intestinales afectados muestran inflamación, hinchamiento y ulceraciones en toda la pared intestinal,

causando a menudo estenosis y úlceras hemorrágicas, mientras que el tejido intermedio entre las áreas enfermas parece normal. Existe una alternancia de periodos con manifestaciones inflamatorias de gravedad variable y periodos de remisión, en donde los síntomas principales están representados por diarrea, dolor abdominal y pérdida de peso, acompañados a menudo por ragadías o fístulas perirrectales, que requieren frecuentemente tratamiento quirúrgico.

Aunque, en términos generales, la etiología de las enfermedades inflamatorias requiere todavía necesidad de investigaciones ulteriores, se han descubierto algunos factores genéticos, inflamatorios, infectivos, nutricionales, inmuno-mucosales y neuro-inmuno-mucosales. Sin embargo, tres teorías han alcanzado el máximo éxito: la presencia de un estímulo infeccioso crónico, un defecto de la barrera mucosal y una respuesta alterada del sistema inmune de la membrana a antígenos autólogos.

El papel de la flora bacteriana intestinal en la etiopatogénesis de las patologías inflamatorias intestinales, y en particular en la enfermedad de Crohn, se caracteriza por una serie de signos inequívocos: la enfermedad está localizada más frecuentemente en áreas con altas concentraciones bacterianas, como ha sido descrito por Janowitz H.D. et al., en Inflamm. Bowel Dis. 1998, 4, 29-39; la desviación del flujo fecal conduce a la remisión de las lesiones endoscópicas que reaparecen de nuevo con el restablecimiento de la canalización, como ha sido descrito por Rutgeerts P. et al. en Lancet, 1991, 338, 771-774; en modelos experimentales de ratones silenciados para el gen IL- IO u otros, la colitis espontánea no se desarrolla si se mantiene la condición sin gérmenes, como ha sido descrito por Blumberg R.S. et al. en Curr. Opin. Immunol., 1999, 11(6), 648-56; la inflamación de la membrana de la mucosa intestinal se desarrolla como consecuencia del contacto con el material fecal, como ha sido descrito por Herper P.H. et al. en Gut, 1985, 26(3), 229-84; en el caso de los pacientes sometidos a una terapia quirúrgica curativa consiste en anastomosis ileocólica, el tratamiento con antibióticos retarda el desarrollo de los relapsos tanto endoscópicos como clínicos, como ha sido descrito por Cameron J.L. et al. en Ann. Surg., 1992, 215, 546-52; la presencia de fístulas o bolsas de absceso indica adicionalmente la contribución bacteriana al desarrollo de la enfermedad.

En terapia médica, se utilizan ampliamente medicamentos capaces de reducir o controlar la inflamación tales como cortisonas, salazopirina, mesalazina, inmunosupresores, agentes quimioterapéuticos específicos, antibióticos e inhibidores proteínicos de las acciones del Factor de Necrosis Tumoral (TNF) o de la adhesión de los leucocitos.

Durante el tratamiento de la fase aguda de la enfermedad inflamatoria intestinal son necesarios a menudo tratamientos más fuertes, tales como alimentación parenteral, para reconstituir la pérdida de proteínas, líquidos y sales, y sobre todo para permitir que el intestino descanse a fin de facilitar la cicatrización de las úlceras.

El propósito de la terapia es reducir la frecuencia de la reaparición de los síntomas y reducir la gravedad de los episodios agudos cuando aparecen éstos.

Sin embargo, con las terapias actuales, los episodios agudos responden aproximadamente en el 5-7% de los casos, pero ocurren relapsos en 8% de los pacientes.

Generalmente se utilizan antibióticos para reducir el crecimiento de las bacterias luminales y por tanto para reducir el estado inflamatorio mantenido como resultado del crecimiento bacteriano; para reducir los síntomas de la fase aguda de la enfermedad, v.g., diarrea, dolor intestinal y meteorismo; y para prevenir y curar complicaciones sépticas, tales como abscesos, fístulas y estado tóxico.

Los antibióticos utilizados más frecuentemente se absorben por vía sistémica, por ejemplo, metronidazol, activo contra ciertos parásitos y muchas bacterias anaerobias, y ciprofloxacino, activo contra bacterias tales como E. coli y Enterobacteriáceas... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparación de polvo de rifaximina que tiene un espectro de difracción de rayos X correspondiente a una forma amorfa, que tiene un tamaño de partícula entre 4 y 12 micrómetros en un porcentaje de 9% de las partículas totales como se determina utilizando un analizador de tamaño de partícula Beckman- Coulter LS1 Q equipado con una celdilla de micro-volumen, y una densidad a granel entre ,1 y ,5 g/ml como se determina utilizando un matraz aforado de 1 mi, caracterizado por los pasos de:

a) solubilización de rifaximina cristalina o amorfa, o sus mezclas, en disolventes orgánicos o sus mezclas;

b) pulverización de dicha solución en un aparato de lecho fluido a una presión comprendida entre ,5 y

2,5 bar en una corriente de aire templado;

c) secado de la rifaximina sólida hasta peso constante a una temperatura comprendida entre 2°C y 12°C.

2. Polvo de rifaximina obtenido por un proceso de la reivindicación 1 que tiene un espectro de difracción de rayos X correspondiente a una forma amorfa y que tiene un tamaño de partícula entre 4 y 12 micrómetros en un porcentaje de 9% de las partículas totales como se determina utilizando un analizador de tamaño de partícula Beckman-Coulter LS1 Q equipado con una celdilla de micro-volumen, y una densidad a granel entre ,1 y ,5 g/ml como se determina utilizando un matraz aforado de 1 mi.

3. El polvo de rifaximina conforme a la reivindicación 2 caracterizado por una superficie específica comprendida entre ,1 y 1 m2/g como se determina por la técnica de gas fluyente.

4. La rifaximina conforme a la reivindicación 2, caracterizada porque dicha rifaximina es soluble en una cantidad comprendida entre 5% y 9% con respecto a la rifaximina total comprendida en 75 mi de una solución tampón acuosa de fosfatos a un pH de 6,8 y una temperatura de 3°C ± ,5°C, después de 15 minutos de agitación con un agitador de barrido a una velocidad de agitación de 25 rpm.

5. Composición farmacéutica que comprende un polvo de rifaximina conforme a la reivindicación 4 en una cantidad comprendida entre 1 y 8 mg y excipientes farmacéuticamente aceptables.

6. La composición farmacéutica conforme a la reivindicación 5, que comprende polvo de rifaximina en forma amorfa en una cantidad de 2 y 4 mg.

7. La composición farmacéutica conforme a la reivindicación 5 ó 6 en forma de tabletas que comprenden uno o más de desintegrantes, diluyentes, edulcorantes, plastificantes, agentes anti-aglomeración, agentes antiadherencia, deslizantes, ligantes, y opcionalmente agentes colorantes, tampón, saborizantes y edulcorantes.

8. La composición farmacéutica conforme a la reivindicación 7 en forma de tabletas que tienen la composición siguiente:

Rifaximina en forma amorfa: 3%-7% (p/p)

Desintegrante: 3%-8% (p/p)

Lubricante: 2%-5% (p/p)

Deslizantes: ,1 %-2,% (p/p)

Diluyentes: 5%-65% (p/p) y opcionalmente saborizante y agente colorante.

9. La composición farmacéutica conforme a la reivindicación 8 en forma de tabletas que tienen la composición siguiente:

Rifaximina 1-8, mg Almidón-glicolato de sodio: 5,-3, mg Diestearato de glicerol: 4,-4, mg Sílice coloidal anhidra: ,2-1, mg

Talco deslizante: ,2-1, mg Celulosa mlcrocrlstallna: 1,-5, mg

y recubierta opcionalmente con un film de recubrimiento que comprende opacificador, plastificante y agente colorante.

1. La composición farmacéutica conforme a la reivindicación 7 u 8 recubierta opcionalmente con un film de

recubrimiento que comprende opacificador, plastificante y agente colorante.

11. Un proceso para la preparación de la composición farmacéutica al cualquiera de las reivindicaciones 5 a 1, caracterizado por los pasos siguientes:

a) granulación en seco de rifaximina obtenida por un proceso de secado por pulverización, mezclada 1 opcionalmente con rifaximina en forma cristalina o en una mezcla con otra forma hidratada, solvatada o amorfa de

rifaximina y/o en presencia de excipientes farmacéuticamente aceptables;

b) lubricación del granulado obtenido;

c) transformación en tabletas del granulado del paso b) con excipientes farmacéuticamente aceptables;

d) opcionalmente, preparación de barniz de recubrimiento y recubrimiento de los núcleos.

12. La composición farmacéutica conforme a una de las reivindicaciones 5 a 1 para uso en el tratamiento de

infecciones bacterianas intestinales con una liberación controlada del ingrediente activo.