Derivados de pirazoninona como estimuladores de la secreción de insulina, métodos para su obtención y uso de los mismos para el tratamiento de la diabetes.

Un compuesto de fórmula general (I)**Fórmula**

donde:

n ≥

2;

R1 se selecciona entre alquilo, alquenilo y alquinilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre Y;

R2 es hidrógeno;

R3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno y arilo;

donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre Y;

R4 se selecciona entre:

- arilalquilo, ariloxialquilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre Y;**Fórmula**

donde:

m ≥ 1-6;

R7 y R8 conjuntamente constituyen un heterociclo; el heterociclo puede incluir uno o más heteroátomos a partir de N, O y S;

Y se selecciona entre:

hidroxi, tio, halógeno, ciano, trifluorometoxi, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, alquilo, alcoxi, alquilamino, arilo, arilsulfonilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, amino, NR5R6, azido, nitro, guanidino, amidino, fosfono, oxo, carbamoílo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, dos grupos Y pueden formar un metilendioxi;

donde R5 y R6 se seleccionan independientemente a partir de:

hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo;

donde los grupos alquilo, arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre Y;

R5 y R6 conjuntamente pueden constituir un heterociclo; el heterociclo puede incluir uno o más heteroátomos a partir de N, O y S;

así como sus formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epímeros y polimorfos, y sus mezclas, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Derivados de pirazoninona como estimuladores de la secreción de insulina, métodos para su obtención y uso de los mismos para el tratamiento de la diabetes.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados de pirazinona de fórmula (I) como estimuladores de la secreción de insulina. La invención también se refiere a la preparación y al uso de estos derivados de pirazinona para la profilaxis y/o el tratamiento de la diabetes y patologías relacionadas.

Antecedentes de la invención

La diabetes mellitus de tipo 2 es una de las enfermedades más comunes en el mundo. En 2007 se estimó su prevalencia en el 5,9 % de la población adulta (246 millones de personas) y sigue en aumento. Esta enfermedad es aún más grave dado que podría causar micro y macrocomplicaciones graves, las cuales podrían provocar discapacidad o ser mortales ya que la diabetes es un factor de riesgo importante para enfermedades cardiovasculares e ictus.

La diabetes de tipo 2 se caracteriza por una hiperglucemia en ayunas y posprandial, consecuencia de dos defectos principales: una resistencia a la insulina a nivel de los tejidos diana y una secreción de insulina alterada a partir de las células beta pancreáticas. Parece que esta última anomalía aparece muy temprano ya que está presente en la etapa de tolerancia a la glucosa alterada (TGA) (Mitrakou y col., N. Engl. J. Med. 326: 22-29, (1992). En el estudio prospectivo de la diabetes en Reino Unido (UKPDS, por sus siglas en inglés) se ha observado que ya se ha perdido el 50 % de la función de las células beta cuando se diagnostica la diabetes, lo que sugiere que el deterioro de la función de las células beta puede que empiece 10-12 años antes del diagnóstico de la diabetes (Ho/man, D/aóefes Res. C//n. Prací. 40. S27, 7998 o UKPDS Group, D/aóefes 44. 7249-58,7995).

La secreción defectuosa de insulina se debe a un defecto cuantitativo y cualitativo de las células beta, es decir, una masa reducida de células beta y un defecto específico de la liberación de insulina en respuesta a la glucosa, especialmente la primera fase de la secreción, puesto que se conserva la respuesta a secretagogos distintos a glucosa (Pfeifer y col., Am. J. Med. 70: 579-88, 1981). La importancia de restablecer un perfil normal de liberación de insulina en respuesta a la glucosa para mantener el control glucémico dentro de un intervalo normal se basó en estudios con voluntarios no diabéticos que mostraron que retrasar la primera fase de secreción de insulina en respuesta a la glucosa provocaba intolerancia a la glucosa (Calles-Escandon y col., Diabetes 36: 1167-72,1987).

Se sabe que los antidiabéticos orales disponibles para el tratamiento de pacientes con diabetes de tipo 2, como las sulfonilureas o las glinidas, inducen la secreción de insulina mediante la unión al receptor de sulfonilurea en los canales de K-ATP de las células beta, lo que provoca un aumento de la exocitosis intracelular de calcio e insulina. Esta liberación de insulina, por tanto, es completamente independiente del nivel de glucosa en plasma y el tratamiento con estas moléculas normalmente induce una hiperinsulinemia sostenida que podría provocar varios efectos secundarios, como hipoglucemia grave, aumento de peso corporal y agravamiento de riesgo cardiovascular. Además, la hiperinsulinemia prolongada observada en el tratamiento con sulfonilurea, sin ningún efecto de conservación de la masa de células beta, podría provocar una insuficiencia secundaria debido a la extenuación de las células beta, otro efecto secundario perjudicial de estos compuestos.

Un nuevo tratamiento de la diabetes de tipo 2 debería restablecer un perfil normal de liberación de insulina específicamente en respuesta a la glucosa y, a su vez, conservar o aumentar la masa de células beta. Esto se observa con análogos de GLP-1, tales como exenatida o liraglutida, aunque estas moléculas son péptidos y deben administrarse por vía parenteral

Tales características para una nueva molécula pequeña oral constituirían una gran ventaja sobre los demás fármacos antidiabéticos.

Según la presente invención, los compuestos de fórmula (I) son estimuladores de la secreción de insulina, útiles para el tratamiento de la diabetes y patologías relacionadas. Reducen los niveles de glucosa en sangre restableciendo la secreción defectuosa de insulina inducida por glucosa en pacientes con diabetes de tipo 2.

En la solicitud de patente WO 2007071646 se describen derivados pirazinona sustituidos con grupos arilo y hete- roarilo que tienen actividad antagonista a la hormona concentradora de melanina, útil para la prevención y/o el tratamiento de trastornos psiquiátricos.

En el documento EP 927171 se describen pirazonas antagonistas del factor de liberación de corticotropina para su uso en el tratamiento de enfermedades psiquiátricas y neurológicas como depresión mayor, trastornos relacionados con ansiedad, trastornos de estrés postraumático y trastornos alimentarios.

En la solicitud de patente Internacional WO 2009/009501 se describen antagonistas del receptor 1 de la hormona concentradora de melanlna (MCHR1) no básico y métodos de tratamiento de la diabetes, obesidad y enfermedades relacionadas empleando estos antagonistas de MCHR1.

En la patente de EE. UU. US 4.296.114 se describen composiciones 3,4-dlh¡dro-3-oxo-p¡rldo[2,3-b]-p¡raz¡nas y su 5 uso.

En el documento GB 1.471.804 se describen ácidos desacetoxl-7-acllamlno-cefalosporánlcos sustituidos.

En la patente de EE. UU. US 6.159.980 se describen plrazlnonas y trlazlnonas y sus derivados como antagonistas del factor de liberación de corticotropina y su uso para el tratamiento de trastornos psiquiátricos y enfermedades neurológicas. Bhattacharya BK (J. Heterocyclic Chem. 1986, 23: 113-118) describe la síntesis de algunos derivados 70 nuevos de 5-cloro-7-mercapto-1-metil/fen¡l-1,2,4-triazolo[4,5-6]pirazin-2(1/-/)-onas y 5-cloro-3-tiopirazin-2(1/7)-ona

como posibles agentes antibacterianos y antifúngicos.

Sharma Ay col. (Tetrahedron 2008, 64: 2605-2610) describen una adecuada dimetilaminación desulfitativa asociada a microondas del esqueleto 2(1/7)-pirazinona usando /V,/V-dimet¡lformamida.

Singh BKy col. (Organic Letters 2006, 8[9]: 1863-1866) describen la conjugación cruzado mediada por cobre(ll) de 75 ácidos arilborónicos y 2(1 H)-pirazinonas facilitado por radiación con microondas con enfriamiento simultáneo.

Resumen de la invención

La presente invención va dirigida a derivados de pirazinona de fórmula (I). Dichos derivados son útiles para el tra- 20 tamiento de la diabetes y patologías relacionadas con la misma. Los derivados de pirazinona según la invención tienen la siguiente fórmula (I):

R1 se selecciona entre alquilo, alquenllo y alqulnllo, que pueden estar opclonalmente sustituidos con uno o más sustituyeles seleccionados entre Y;

R2 es hidrógeno;

30 R3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno y arllo;

donde el arllo puede estar opclonalmente sustituido con uno o más sustituyeles seleccionados entre Y;

R4 se selecciona entre:

- arllalqullo, arlloxlalqullo, que pueden estar opclonalmente sustituidos con uno o más sustituyeles seleccionados entre Y;

R8

donde: m = 1-6;

R7 y R8 conjuntamente constituyen un heterociclo; el heterociclo puede incluir uno o más heteroátomos a partir de

N, Oy S;

Y se selecciona entre:

hidroxi, tío, halógeno, ciano, trifluorometoxi, trifiuorometilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, alquilo, alcoxi, alqui- lamino, arilo, arilsulfonilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, amino, NR5R6, azido, nitro, guanidino, amidino, fosfono, oxo, car- bamoílo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, dos grupos Y pueden formar un metilendioxi;

45 donde R5 y R6 se seleccionan independientemente a partir de: hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo;

donde los grupos alquilo, arilo y heteroarllo pueden estar opclonalmente sustituidos con uno o más sustltuyentes seleccionados entre Y;

R5 y R6 conjuntamente pueden constituir un heteroclclo; el heteroclclo puede Incluir uno o más heteroátomos a partir de N, O y S;

así como sus formas racémlcas, tautómeros, enantlómeros, dlastereómeros, epímeros y polimorfos, y sus mezclas, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra realización preferida, la Invención proporciona derivados de plrazlnona de fórmula (I), donde: n =2;

R1 es alquilo, que puede estar opclonalmente sustituido con uno o más sustltuyentes seleccionados entre Y;

R2 es hidrógeno;

R3 se selecciona... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de formula general (I)

(O)n

n

R1

R4

R2

R3

(!)

donde: n = 2;

R1 se selecciona entre alquilo, alquenilo y alquinilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más 70 sustituyeles seleccionados entre Y;

R2 es hidrógeno;

R3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno y arllo;

donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyeles seleccionados entre Y;

75 R4 se selecciona entre:

arilalqullo, ariloxialquilo, que pueden estar opclonalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre Y;

20 m = 1-6;

R7 y R8 conjuntamente constituyen un heterociclo; el heterociclo puede incluir uno o más heteroátomos a partir de

N, Oy S;

Y se selecciona entre:

25 hldroxl, tío, halógeno, ciano, trifluorometoxi, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, alquilo, alcoxi, alqui- lamino, arilo, arilsulfonilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, amino, NR5R6, azido, nitro, guanidino, amidino, fosfono, oxo, car- bamoílo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, dos grupos Y pueden formar un metilendioxi; donde R5 y R6 se seleccionan independientemente a partir de: hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo;

30 donde los grupos alquilo, arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre Y;

R5 y R6 conjuntamente pueden constituir un heterociclo; el heterociclo puede incluir uno o más heteroátomos a partir de N, O y S;

35 así como sus formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epímeros y polimorfos, y sus mezclas, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R8

O

donde:

40 n = 2;

R1 es alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre Y;

R2 es hidrógeno;

R3 se selecciona entre:

hidrógeno, halógeno y arilo, donde el arllo puede estar opclonalmente sustituido con uno o más sustltuyentes seleccionados entre Y;

R4 se selecciona entre:

arllalqullo, que puede estar opclonalmente sustituido con uno o más sustltuyentes seleccionados entre Y;

donde: m = 1-6;

R7 y R8 conjuntamente pueden constituir un heteroclclo; el heteroclclo puede Incluir uno o más heteroátomos a partir de N, O y S;

Y se selecciona entre:

hldroxl, tío, halógeno, clano, trlfluorometoxl, trlfluorometllo, carboxl, carboxlmetllo, carboxletllo, alquilo, alcoxl, alqul- lamlno, arllo, arllsulfonllalqullo, arlloxl, arllalcoxl, amino, NR5R6, azldo, nitro, guanldlno, amldlno, fosfono, oxo, car- bamoílo, alqullsulfonllo, alqullsulflnllo, alqulltlo, dos grupos Y pueden formar un metllendloxl; donde R5y R6 se seleccionan Independientemente a partir de: hidrógeno, alquilo, arllo, arllalqullo, heteroarllo, heteroarllalqullo;

donde los grupos alquilo, arllo y heteroarllo pueden estar opclonalmente sustituidos con uno o más sustltuyentes seleccionados entre Y;

donde R5 y R6 conjuntamente pueden constituir un heteroclclo; el heteroclclo puede incluir uno o más heteroátomos a partir de N, O y S;

así como sus formas racémlcas, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, epímeros y polimorfos, y sus mezclas, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que: R1 es: metilo, etilo, propilo, butilo; cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre Y.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 es: Cl, Br, fenilo, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre Y.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R4 es: bencilo, feniletilo, 2-oxo-2- piperidin-1-iletilo; cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de Y.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Y es: halógeno, trifluorometilo, alquilo, alcoxi.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes seleccionado entre los siguientes compuestos:

3-bencilsulfonil-1-etilpirazin-2(1H)-ona

3-[(4-clorobencil)sulfonil]-1-etilpirazin-2(1/-/)-ona

3-[(4-metilbencil)sulfonil]-1-propilpirazin-2(1/-/)-ona

3-[(4-fluorobencil)sulfonil]-1-propilpirazin-2(1H)-ona

3-(bencilsulfonil)-1-propilpirazin-2(1H)-ona

1-etil-3-[(4-bromobencil)sulfonil]pirazin-2(1/-/)-ona

3-[(4-clorobencil)sulfonil]-1-propilpirazin-2(1/-/)-ona

3-[(3-clorobencil)sulfonil]-1-propilpirazin-2(1/-/)-ona

1-metil-3-[(4-clorobencil)sulfonil]pirazin-2(1/-/)-ona

1-butil-3-[(2-f)uorobencil)sulfonil]pirazin-2(1H)-ona

1-butil-3-[(3-trifluorometilbencil)sulfonil]pirazin-2(1H)-ona

1-butil-3-[(4-clorobencil)sulfonil]pirazin-2(1H)-ona

R8

O

3-{[2-(4-clorofen¡l)et¡l]sulfon¡l}-1-prop¡lp¡raz¡n-2(1H)-ona

1-et¡l-3-{[2-(4-metox¡fenox¡)et¡l]sulfon¡l}p¡raz¡n-2(1H)-ona

3-{[2-(4-clorofen¡l)-2-oxoet¡l]sulfon¡l}-1-et¡lp¡raz¡n-2(1H)-ona

3-[(1,1'-b¡fen¡l-4-¡lmet¡l)sulfon¡l]-1-et¡lp¡raz¡n-2(1H)-ona

3-{[2-(4-clorofenox¡)et¡l]sulfon¡l}-1-et¡lp¡raz¡n-2(1H)-ona

3-{[2-(4-met¡lfen¡l)et¡l]sulfon¡l}-1-prop¡lp¡raz¡n-2(1H)-ona

3-{[2-(4-clorofen¡l)et¡l]sulfon¡l}-1-et¡lp¡raz¡n-2(1H)-ona

3-[(1,1'-b¡fen¡l-4-¡lmet¡l)sulfon¡l]-1-but¡lp¡raz¡n-2(1H)-ona

3-[(4-metox¡benc¡l)sulfon¡l]-1-prop¡lp¡raz¡n-2(1H)-ona

3-[(3-fluorobenc¡l)sulfon¡l]-1-met¡lp¡raz¡n-2(1H)-ona

3-[(2-fluorobenc¡l)sulfon¡l]-1-met¡lp¡raz¡n-2(1H)-ona

1-but¡l-3-[(4-metox¡benc¡l)sulfon¡l]p¡raz¡n-2(1H)-ona

1-et¡l-3-[(4-fluorobenc¡l)sulfon¡l]p¡raz¡n-2(1H)-ona

1-et¡l-3-[(3-tr¡fluoromet¡benc¡l)sulfon¡l]p¡raz¡n-2(1H)-ona

1-et¡l-3-[(3-fluorobenc¡l)sulfon¡l]p¡raz¡n-2(1H)-ona

1-et¡l-3-[(2-fluorobenc¡l)sulfon¡l]p¡raz¡n-2(1H)-ona

1-but¡l-3-[(3-fluorobenc¡l)sulfon¡l]p¡raz¡n-2(1H)-ona

1-but¡l-3-[(2-met¡lbenc¡l)sulfon¡l]p¡raz¡n-2(1H)-ona

1-et¡l-3-[(2-met¡lbenc¡l)sulfon¡l]p¡raz¡n-2(1H)-ona

5-bromo-3-[(4-clorobenc¡l)sulfon¡l]-1-et¡lp¡raz¡n-2(1H)-ona

3-[(4-clorobenc¡l)sulfon¡l]-1-et¡l-5-fen¡lp¡raz¡n-2(1H)-ona

3-[(4-clorobenc¡l)sulfon¡l]-5-(4-clorofen¡l)-1-et¡lp¡raz¡n-2(1H)-ona

3-[(4-clorobenc¡l)sulfon¡l]-1-et¡l-5-(4-fluorofen¡l)p¡raz¡n-2(1H)-ona

5-cloro-1-et¡l-3-[(2-oxo-2-p¡per¡d¡n-1-¡let¡l)sulfon¡l]p¡raz¡n-2(1H)-ona

1-et¡l-3-[(4-bromobenc¡l)sulfon¡l]p¡raz¡n-2(1H)-ona

1-but¡l-3-[(2-fluorobenc¡l)sulfon¡l]p¡raz¡n-2(1H)-ona

1-but¡l-3-[(3-tr¡fluoromet¡lbenc¡l)sulfon¡l]p¡raz¡n-2(1H)-ona

1-but¡l-3-[(4-clorobenc¡l)sulfon¡l]p¡raz¡n-2(1H)-ona

3-[(4-clorobenc¡l)sulfon¡l]-1-et¡lp¡raz¡n-2(1H)-ona

3-[(4-clorobenc¡l)sulfon¡l]-1-prop¡lp¡raz¡n-2(1H)-ona

3-[(4-clorobenc¡l)sulfon¡l]-5-(4-clorofen¡l)-1-et¡lp¡raz¡n-2(1H)-ona

3-[(4-fluorobenc¡l)sulfon¡l]-1-prop¡lp¡raz¡n-2(1H)-ona

3-[(4-met¡lbenc¡l)sulfon¡l]-1-prop¡lp¡raz¡n-2(1H)-ona

3-{[2-(4-clorofen¡l)et¡l]sulfon¡l}-1-prop¡lp¡raz¡n-2(1H)-ona

5-cloro-1-et¡l-3-[(2-oxo-2-p¡per¡d¡n-1-¡let¡l)sulfon¡l]p¡raz¡n-2(1H)-ona

así como sus formas racém¡cas, tautómeros, enant¡ómeros, d¡astereómeros, epímeros y pol¡morfos, y sus mezclas, y las sales farmacéut¡camente aceptables de los m¡smos.

8. Proceso para la preparac¡ón de los compuestos de fórmula general (I) según una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡o- nes precedentes, constando el proceso de:

a) hacer reacc¡onar un compuesto de fórmula (1)

H3C

CH3 + H2NR1

'3

'2'

O

O

(1)

(2)

H3<yOY^NH

H3C0

^ H3C

O

H

N-.

R1

O

H3C

(3)

(4)

con una amina RI-NH2, donde R1 es como se define en la reivindicación 1, en presencia de una sal de amonio cuaternario, como allquat 336, en un solvente Inerte, para dar un compuesto de fórmula (2);

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (2) con un dlalquilacetato de aminoacetaldehído protegido, como (2,2- dimetox¡et¡l)amlna, en un solvente, para dar un compuesto de fórmula (3);

5 delación de un compuesto de fórmula (3) en condiciones ácidas, en un solvente, como ácido acético, y una cantidad catalítica de ácido clorhídrico concentrado, para dar un compuesto de fórmula (4);

b) bromaclón del compuesto de fórmula (4), donde R1 es como se define en la reivindicación 1, usando un agente de bromaclón, como POBr3, en un solvente Inerte para dar un compuesto de fórmula (5);

(I)

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (5) con tloles R4-SH adecuados, donde R4 es como se define en la reivindicación 1, como derivados benclltloles y alqultloles, opclonalmente sustituidos, en presencia de al menos un equivalente de una base, como un carbonato sódico o de potasio, carbonato de cesio, trietilamina o diisopropileti- lamlna, en un solvento para obtener compuesto de fórmula (I), donde n = 0;

75 hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I), donde n = 0 con agentes oxidantes, como ácido metacloroperben- zolco u oxone, en presencia de una base, en un solvente para obtener derivados sulfona (I), donde n = 2; hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I), donde n = 0 con un equivalente de oxone, en presencia de una base, en un solvente para obtener derivados sulfinilo (I), donde n = 1;

20 9. Proceso para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicacio

nes precedentes, constando el proceso de: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1)

(3) (4)

25 con una amina RI-NH2, donde R1 es como se define en la reivindicación 1, en presencia de una sal de amonio cuaternario, como allquat 336, en un solvente inerte, para dar un compuesto de fórmula (2);

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (2) con un dialquilacetato de aminoacetaldehído protegido, como (2,2- d¡metox¡etll)amlna, en un solvente, para dar un compuesto de fórmula (3);

delación de un compuesto de fórmula (3) en condiciones ácidas, en un solvente, como ácido acético, y una canti- 30 dad catalítica de ácido clorhídrico concentrado, para dar un compuesto de fórmula (4);

c) bromaclón del compuesto de fórmula (4), donde R1 es como se define en la reivindicación 1, usando un agente de bromaclón, como POBr3, en un solvente inerte para dar un compuesto de fórmula (5);

(¡)

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (5) con tiourea en un solvente, para obtener ¡mldotlocarbamatos (8); hidrollzar (8) en la presencia de una base para obtener las correspondientes 3-mercaptopirazinonas (9); hacer reaccionar 3-mercaptoplrazinonas (9) con halógeno-R4, donde R4 es como se define en la reivindicación 1, 5 como bromuros de bencilo opclonalmente sustituidos, en presencia de al menos un equivalente de una base, como un carbonato sódico o de potasio, carbonato de cesio, trietilamina o diisopropiletilamina, en un solvente, para obtener compuesto de fórmula (I), donde n = 0;

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I), donde n = 0 con agentes oxidantes, como ácido metacloroperben- zoico u oxone, en presencia de una base, en un solvente para obtener derivados sulfona (I), donde n = 2;

70 hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I), donde n = 0 con un equivalente de oxone, en presencia de una base, en un solvente para obtener derivados sulfinilo (I), donde n = 1.

10. Una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de fórmula general (I), y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en combinación con uno o varios

15 vehículos, adyuvantes, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

11. Uso de al menos un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, así como sus formas racémlcas, tautómeros, enantiómeros, dlastereómeros, epímeros y polimorfos, y sus mezclas, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o

20 tratamiento de patologías relacionadas con la hiperglucemia; en la preparación de un medicamento que Induce la secreción de Insulina en respuesta a la concentración de glucosa, en el tratamiento de la diabetes, en la prevención y/o tratamiento de la diabetes de tipo II y patologías relacionadas con trastornos metabólicos, hipercolesterolemla, hiperlipidemla, los cuales aumentan por hiperinsullnemia e hiperglucemia; en el tratamiento de enfermedades seleccionadas entre complicaciones microvasculares y macrovasculares relacionadas con la diabetes, como hlperten- 25 sión arterial, procesos inflamatorios, microangiopatía, macroangiopatía, retlnopatíay neuropatía; en la reducción de la hiperglucemia, en el tratamiento de la dislipidemla y la obesidad; o enfermedades como enfermedades cardiovasculares que comprenden aterosclerosis e Isquemia miocárdica.