Derivados de 5-aminoindol 4,6-disubstituido y de 5-aminoindolina 4,6-disubstituida como moduladores de los canales de potasio.

Un compuesto que es uno de los siguientes:

N-[1-(4-Trifluorometilbencil)-4,

6-dimetilindolin-5-il]-3,3-dimetilbutiramida

N-[1-(4-Fluorobencil)-4,6-dimetilindolin-5-il]-3,3-dimetilbutiramida

N-[1-(3-Clorobencil)-4,6-dimetilindolin-5-il]-3,3-dimetilbutiramida

N-[1-(4-Bromobencil)-4,6-dimetilindolin-5-il]-3,3-dimetilbutiramida

N-[1-(3,4-Difluorobencil)-4,6-dimetilindolin-5-il]-3,3-dimetilbutiramida

N-(4,6-Dimetil-1-(naftalen-2-ilmetil)indolin-5-il)-3,3-dimetilbutanamida

N-(4,6-Dimetil-1-(piridin-4-ilmetil)indolin-5-il)-3,3-dimetilbutanamida

N-(4,6-Dimetil-1-(piridin-3-ilmetil)indolin-5-il)-3,3-dimetilbutanamida

N-(4,6-Dimetil-1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida

N-(4,6-Dimetil-1-(4-(fluorobencil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida

N-(4,6-Dimetil-1-(3,4-difluorobencil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida

N-(4,6-Dimetil-1-(3,5-difluorobencil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida

N-(4,6-Dimetil-1-(3-clorobencil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida y

N-(4,6-Dimetil-1-(4-bromobencil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados de 5-aminoindol 4,6-disubstituido y de 5-aminoindolina 4,6-disubstituida como moduladores de los canales de potasio

Esta Invención se relaciona con nuevos compuestos que modulan los canales de potasio. Los compuestos son útiles para el tratamiento y la prevención de enfermedades y trastornos que resultan afectados por las actividades de los canales de Iones potasio. Una de tales afecciones son los trastornos convulsivos.

La epilepsia es una enfermedad neurológlca bien conocida, que se encuentra en aproximadamente un 3% de la población. Aproximadamente un 3% de los pacientes con epilepsia no responden a las terapias de las que se dispone actualmente. La retigabina (ácido N-[2-amlno-4-(4-fluorobenc¡lam¡no)fen¡l]carbámlco, éster etílico) (Patente Estadounidense N° 5.384.33) ha resultado ser un tratamiento efectivo de un amplio rango de modelos de trastornos convulsivos, y parece tener un mecanismo de acción Inusual. Blaler, M. ef al., Epllepsy Research 1999, 34, 1-41; Wuttke, T.V. et al., Mol. Pharmacol. 25, 67, 19-117. La retigabina ha resultado también ser útil en el tratamiento del dolor, Incluyendo el dolor neuropátlco. Blackburn-Munro y Jensen, Eur. J. Pharmacol. 23, 46, 19-116; Wlckenden, A.D. etai, Expert Opln. Ther. Patents, 24, 14(4).

Se han asociado las "convulsiones neonatales familiares benignas", una forma heredada de epilepsia, a mutaciones en los canales KCNQ2/3. Biervert, C. et al., Science 1998, 27, 43-6; Slngh, N.A. et al., Nat. Genet. 1998, 18, 25- 29; Charller, C. et al., Nat. Genet. 1998, 18, 53-55; Rogawskl, Trends in Neurosciences 2, 23, 393-398. Posteriores Investigaciones han establecido que un sitio Importante de acción de la retigabina es el canal KCNQ2/3. Wickenden, A.D. et al., Mol. Pharmacol. 2, 58,591-6; Main, M.J. et al., Mol. Pharmcol. 2, 58,253-62. Se ha visto que la retigabina aumenta la conductancia de los canales en el potencial de membrana en reposo, con un posible mecanismo que conlleva la unión de la puerta de activación del canal KCNQ2/3. Wuttke, T.V. et al., Mol. Pharmacol. 25, ob. cit. Con la mayor sofisticación de la investigación en este área, también se ha visto que la retigabina aumenta las corrientes M neuronales y aumenta la probabilidad de apertura de canales de los canales KCNQ2/3. Delmas, P. y Brown, D.A., Nat. Revs Neuroscl., vol. 6, 25, 85-62; Tatullan, L. y Brown, D.A., J. Physiol. (23), 549, 57-63.

El tipo de convulsión más resistente a la terapia es la así llamada "convulsión parcial compleja". Se ha visto que la retigabina es particularmente potente en modelos de epilepsia refractaria a fármacos. La retigabina es también activa en diversos otros modelos de convulsión. Debido al amplio espectro de actividad y al inusual mecanismo molecular de la retigabina, se espera que la retigabina sea activa en el tratamiento de varios tipos de convulsión, incluyendo la convulsión parcial compleja, y en el tratamiento de formas hasta ahora no tratables de epilepsia. Porter, Roger J., Nohria, Virindery Rundfeldt, Chris, Neurotherapeutics, 27, vol. 4, 149-154.

El reconocimiento de la retigabina como modulador de los canales de potasio ha inspirado una búsqueda de otros, y con suerte mejores, moduladores de los canales de potasio entre compuestos con características estructurales similares a las de la retigabina.

La presente invención proporciona un compuesto que es uno de los siguientes:

N-[1-(4-Trifluorometilbencil)-4,6-dimetilindolin-5-il]-3,3-dimetilbutiramida

N-[1-(4-Fluorobencil)-4,6-dimetilindolin-5-il]-3,3-dimetilbutiramida

N-[1-(3-Clorobencil)-4,6-dimetilindolin-5-il]-3,3-dimetilbutiramida

N-[1-(4-Bromobencil)-4,6-dimetilindolin-5-il]-3,3-dimetilbutiramida

N-[1-(3,4-Difluorobencil)-4,6-dimetilindolin-5-il]-3,3-dimetilbutiramida

N-(4,6-Dimetil-1-(naftalen-2-ilmetil)indolin-5-il)-3,3-dimetilbutanamida

N-(4,6-Dimetil-1-(piridin-4-ilmetil)indolin-5-il)-3,3-dimetilbutanamida

N-(4,6-Dimetil-1-(piridin-3-ilmetil)indolin-5-il)-3,3-dimetilbutanamida

N-(4,6-Dimetil-1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida

N-(4,6-Dimetil-1-(4-(fluorobencil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida

N-(4,6-Dimetil-1-(3,4-difluorobencil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida

N-(4,6-Dimetil-1-(3,5-difluorobencil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida

N-(4,6-Dimetil-1-(3-clorobencil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida y

N-(4,6-Dimetil-1-(4-bromobencil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En una realización, la invención proporciona una composición que incluye un soporte farmacéuticamente aceptable y uno o más de los siguientes: al menos uno de los compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, la invención proporciona la anterior composición para uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o trastorno que resulta afectado por la modulación de los canales de potasio.

En general, se proporciona un compuesto de fórmula I

I

donde la línea discontinua representa un doble enlace eventual; donde Ri es pirimidilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o ¡sotiazolilo, eventualmente substituido con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C6, monohaloalquilo C1-C6, dihaloalquilo C1-C6, CF3, CN, S-alquilo C1-C6 u O-alquilo Ci-Ce; R2 es metilo o halógeno; R3 y R4 son independientemente CF3, OCF3, O- alquilo C1-C3, halo o alquilo C2-C3, donde los grupos alquilo C2-C3 están eventualmente substituidos con uno o más átomos de halógeno; X = S; Y es O o S; q = 1; R5 es alquilo C1-C4 o Ce, donde el grupo alquilo C1-C4 o C6 está eventualmente substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre OH, OMe, OEt, F, CF3, Cl o CN; (CHR6)wc¡cloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2cicloalquilo C3-C6, CH2(CHR6)wCÍcloalquilo C3-C6, CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHReJwCicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)wC¡cloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, An, (CHRe)wAri, CH2(CHR6)wAri o (CHR6)wCH2Ari, donde w = - 3, An es fenilo, piridilo, pirrolilo, tienilo o furilo, y R6 es hidrógeno, metilo, halógeno o metoxi; donde todos los grupos cíclicos están eventualmente substituidos con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1-C3, halógeno, OH, OMe, SMe, CN, CH2F y trifluorometilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Dichos compuestos son moduladores de los canales de potasio.

En otra realización, esta invención proporciona una composición que incluye un soporte farmacéuticamente aceptable y uno o más de los siguientes: una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una cantidad farmacéuticamente efectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una cantidad farmacéuticamente efectiva de un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se describe un método de prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno que resulta afectado por la modulación de los canales de potasio que se abren en respuesta al voltaje, consistente en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o de una sal o éster del mismo.

En otra realización, esta invención proporciona o contempla una composición consistente en un soporte farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los siguientes: i) una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, ii) una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, iii) un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, iv) un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se describe un método de tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno que resulta afectado por el aumento en las corrientes M neurales, consistente en administrar a un paciente que lo necesite uno o más de los siguientes: i) una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, ii) una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, iii) un éster farmacéuticamente aceptable del mismo y iv) un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se describe un método de prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno que resulta afectado por la activación de los canales de potasio que se abren en respuesta al voltaje, consistente en administrar a un paciente que lo necesite uno o más de los siguientes: una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, ii) una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, iii) un éster farmacéuticamente aceptable... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es uno de los siguientes:

N-[1-(4-Trifluorometilbencil)-4,6-dimetilindolin-5-il]-3,3-dimetilbutiramida

N-[1-(4-Fluorobencil)-4,6-dimetilindolin-5-il]-3,3-dimetilbutiramida N-[1-(3-Clorobencil)-4,6-dimetilindolin-5-il]-3,3-dimetilbutiramida N-[1-(4-Bromobencil)-4,6-dimetilindolin-5-il]-3,3-dimetilbutiramida N-[1-(3,4-Difluorobencil)-4,6-dimetilindolin-5-il]-3,3-dimetilbutiramida 1 N-(4,6-Dimetil-1-(naftalen-2-ilmetil)indolin-5-il)-3,3-dimetilbutanamida

N-(4,6-Dimetil-1-(piridin-4-ilmetil)indolin-5-il)-3,3-dimetilbutanamida N-(4,6-Dimetil-1-(piridin-3-ilmetil)indolin-5-il)-3,3-dimetilbutanamida N-(4,6-Dimetil-1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida N-(4,6-Dimetil-1-(4-(fluorobencil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida 15 N-(4,6-Dimetil-1-(3,4-difluorobencil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida

N-(4,6-Dimetil-1-(3,5-difluorobencil)-1 H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida N-(4,6-Dimetil-1-(3-clorobencil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida y N-(4,6-Dimetil-1-(4-bromobencil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Una composición que comprende un soporte farmacéuticamente aceptable y uno o más de los siguientes: un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. La composición de la reivindicación 2 para uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o trastorno

que resulta afectado por la modulación de los canales de potasio.