Derivados de 5-aminoindol 4,6-disubstituido y de 5-aminoindolina 4,6-disubstituida como moduladores de los canales de potasio.

Un compuesto que es uno de los siguientes:

N-[1-(4-Trifluorometilbencil)-4,

6-dimetilindolin-5-il]-3,3-dimetilbutiramida

N-[1-(4-Fluorobencil)-4,6-dimetilindolin-5-il]-3,3-dimetilbutiramida

N-[1-(3-Clorobencil)-4,6-dimetilindolin-5-il]-3,3-dimetilbutiramida

N-[1-(4-Bromobencil)-4,6-dimetilindolin-5-il]-3,3-dimetilbutiramida

N-[1-(3,4-Difluorobencil)-4,6-dimetilindolin-5-il]-3,3-dimetilbutiramida

N-(4,6-Dimetil-1-(naftalen-2-ilmetil)indolin-5-il)-3,3-dimetilbutanamida

N-(4,6-Dimetil-1-(piridin-4-ilmetil)indolin-5-il)-3,3-dimetilbutanamida

N-(4,6-Dimetil-1-(piridin-3-ilmetil)indolin-5-il)-3,3-dimetilbutanamida

N-(4,6-Dimetil-1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida

N-(4,6-Dimetil-1-(4-(fluorobencil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida

N-(4,6-Dimetil-1-(3,4-difluorobencil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida

N-(4,6-Dimetil-1-(3,5-difluorobencil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida

N-(4,6-Dimetil-1-(3-clorobencil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida y

N-(4,6-Dimetil-1-(4-bromobencil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/072926.

Solicitante: VALEANT PHARMACEUTICALS INTERNATIONAL, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ONE ENTERPRISE ALISO VIEJO, CA 92656 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: VERNIER, JEAN-MICHEL, CHEN,Huanming, SONG,JIANLAN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/404 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Indoles, p. ej. pindolol.
  • A61P25/08 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Antiepilépticos; Anticonvulsivos.
  • C07D209/08 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › con sólo átomos de hidrógeno o radicales que contienen solamente átomos de carbono e hidrógeno, directamente unidos a los átomos de carbono del heterociclo.
  • C07D401/06 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.

PDF original: ES-2531335_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Derivados de 5-aminoindol 4,6-disubstituido y de 5-aminoindolina 4,6-disubstituida como moduladores de los canales de potasio

Esta Invención se relaciona con nuevos compuestos que modulan los canales de potasio. Los compuestos son útiles para el tratamiento y la prevención de enfermedades y trastornos que resultan afectados por las actividades de los canales de Iones potasio. Una de tales afecciones son los trastornos convulsivos.

La epilepsia es una enfermedad neurológlca bien conocida, que se encuentra en aproximadamente un 3% de la población. Aproximadamente un 3% de los pacientes con epilepsia no responden a las terapias de las que se dispone actualmente. La retigabina (ácido N-[2-amlno-4-(4-fluorobenc¡lam¡no)fen¡l]carbámlco, éster etílico) (Patente Estadounidense N° 5.384.33) ha resultado ser un tratamiento efectivo de un amplio rango de modelos de trastornos convulsivos, y parece tener un mecanismo de acción Inusual. Blaler, M. ef al., Epllepsy Research 1999, 34, 1-41; Wuttke, T.V. et al., Mol. Pharmacol. 25, 67, 19-117. La retigabina ha resultado también ser útil en el tratamiento del dolor, Incluyendo el dolor neuropátlco. Blackburn-Munro y Jensen, Eur. J. Pharmacol. 23, 46, 19-116; Wlckenden, A.D. etai, Expert Opln. Ther. Patents, 24, 14(4).

Se han asociado las "convulsiones neonatales familiares benignas", una forma heredada de epilepsia, a mutaciones en los canales KCNQ2/3. Biervert, C. et al., Science 1998, 27, 43-6; Slngh, N.A. et al., Nat. Genet. 1998, 18, 25- 29; Charller, C. et al., Nat. Genet. 1998, 18, 53-55; Rogawskl, Trends in Neurosciences 2, 23, 393-398. Posteriores Investigaciones han establecido que un sitio Importante de acción de la retigabina es el canal KCNQ2/3. Wickenden, A.D. et al., Mol. Pharmacol. 2, 58,591-6; Main, M.J. et al., Mol. Pharmcol. 2, 58,253-62. Se ha visto que la retigabina aumenta la conductancia de los canales en el potencial de membrana en reposo, con un posible mecanismo que conlleva la unión de la puerta de activación del canal KCNQ2/3. Wuttke, T.V. et al., Mol. Pharmacol. 25, ob. cit. Con la mayor sofisticación de la investigación en este área, también se ha visto que la retigabina aumenta las corrientes M neuronales y aumenta la probabilidad de apertura de canales de los canales KCNQ2/3. Delmas, P. y Brown, D.A., Nat. Revs Neuroscl., vol. 6, 25, 85-62; Tatullan, L. y Brown, D.A., J. Physiol. (23), 549, 57-63.

El tipo de convulsión más resistente a la terapia es la así llamada "convulsión parcial compleja". Se ha visto que la retigabina es particularmente potente en modelos de epilepsia refractaria a fármacos. La retigabina es también activa en diversos otros modelos de convulsión. Debido al amplio espectro de actividad y al inusual mecanismo molecular de la retigabina, se espera que la retigabina sea activa en el tratamiento de varios tipos de convulsión, incluyendo la convulsión parcial compleja, y en el tratamiento de formas hasta ahora no tratables de epilepsia. Porter, Roger J., Nohria, Virindery Rundfeldt, Chris, Neurotherapeutics, 27, vol. 4, 149-154.

El reconocimiento de la retigabina como modulador de los canales de potasio ha inspirado una búsqueda de otros, y con suerte mejores, moduladores de los canales de potasio entre compuestos con características estructurales similares a las de la retigabina.

La presente invención proporciona un compuesto que es uno de los siguientes:

N-[1-(4-Trifluorometilbencil)-4,6-dimetilindolin-5-il]-3,3-dimetilbutiramida

N-[1-(4-Fluorobencil)-4,6-dimetilindolin-5-il]-3,3-dimetilbutiramida

N-[1-(3-Clorobencil)-4,6-dimetilindolin-5-il]-3,3-dimetilbutiramida

N-[1-(4-Bromobencil)-4,6-dimetilindolin-5-il]-3,3-dimetilbutiramida

N-[1-(3,4-Difluorobencil)-4,6-dimetilindolin-5-il]-3,3-dimetilbutiramida

N-(4,6-Dimetil-1-(naftalen-2-ilmetil)indolin-5-il)-3,3-dimetilbutanamida

N-(4,6-Dimetil-1-(piridin-4-ilmetil)indolin-5-il)-3,3-dimetilbutanamida

N-(4,6-Dimetil-1-(piridin-3-ilmetil)indolin-5-il)-3,3-dimetilbutanamida

N-(4,6-Dimetil-1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida

N-(4,6-Dimetil-1-(4-(fluorobencil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida

N-(4,6-Dimetil-1-(3,4-difluorobencil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida

N-(4,6-Dimetil-1-(3,5-difluorobencil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida

N-(4,6-Dimetil-1-(3-clorobencil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida y

N-(4,6-Dimetil-1-(4-bromobencil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En una realización, la invención proporciona una composición que incluye un soporte farmacéuticamente aceptable y uno o más de los siguientes: al menos uno de los compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, la invención proporciona la anterior composición para uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o trastorno que resulta afectado por la modulación de los canales de potasio.

En general, se proporciona un compuesto de fórmula I

**(Ver fórmula)**

I

donde la línea discontinua representa un doble enlace eventual; donde Ri es pirimidilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o ¡sotiazolilo, eventualmente substituido con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C6, monohaloalquilo C1-C6, dihaloalquilo C1-C6, CF3, CN, S-alquilo C1-C6 u O-alquilo Ci-Ce; R2 es metilo o halógeno; R3 y R4 son independientemente CF3, OCF3, O- alquilo C1-C3, halo o alquilo C2-C3, donde los grupos alquilo C2-C3 están eventualmente substituidos con uno o más átomos de halógeno; X = S; Y es O o S; q = 1; R5 es alquilo C1-C4 o Ce, donde el grupo alquilo C1-C4 o C6 está eventualmente substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre OH, OMe, OEt, F, CF3, Cl o CN; (CHR6)wc¡cloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2cicloalquilo C3-C6, CH2(CHR6)wCÍcloalquilo C3-C6, CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHReJwCicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)wC¡cloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, An, (CHRe)wAri, CH2(CHR6)wAri o (CHR6)wCH2Ari, donde w = - 3, An es fenilo, piridilo, pirrolilo, tienilo o furilo, y R6 es hidrógeno, metilo, halógeno o metoxi; donde todos los grupos cíclicos están eventualmente substituidos con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1-C3, halógeno, OH, OMe, SMe, CN, CH2F y trifluorometilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Dichos compuestos son moduladores de los canales de potasio.

En otra realización, esta invención proporciona una composición que incluye un soporte farmacéuticamente aceptable y uno o más de los siguientes: una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una cantidad farmacéuticamente efectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una cantidad farmacéuticamente efectiva de un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se describe un método de prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno que resulta afectado por la modulación de los canales de potasio que se abren en respuesta al voltaje, consistente en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o de una sal o éster del mismo.

En otra realización, esta invención proporciona o contempla una composición consistente en un soporte farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los siguientes: i) una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, ii) una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, iii) un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, iv) un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se describe un método de tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno que resulta afectado por el aumento en las corrientes M neurales, consistente en administrar a un paciente que lo necesite uno o más de los siguientes: i) una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, ii) una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, iii) un éster farmacéuticamente aceptable del mismo y iv) un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se describe un método de prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno que resulta afectado por la activación de los canales de potasio que se abren en respuesta al voltaje, consistente en administrar a un paciente que lo necesite uno o más de los siguientes: una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, ii) una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, iii) un éster farmacéuticamente aceptable... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto que es uno de los siguientes:

N-[1-(4-Trifluorometilbencil)-4,6-dimetilindolin-5-il]-3,3-dimetilbutiramida

N-[1-(4-Fluorobencil)-4,6-dimetilindolin-5-il]-3,3-dimetilbutiramida N-[1-(3-Clorobencil)-4,6-dimetilindolin-5-il]-3,3-dimetilbutiramida N-[1-(4-Bromobencil)-4,6-dimetilindolin-5-il]-3,3-dimetilbutiramida N-[1-(3,4-Difluorobencil)-4,6-dimetilindolin-5-il]-3,3-dimetilbutiramida 1 N-(4,6-Dimetil-1-(naftalen-2-ilmetil)indolin-5-il)-3,3-dimetilbutanamida

N-(4,6-Dimetil-1-(piridin-4-ilmetil)indolin-5-il)-3,3-dimetilbutanamida N-(4,6-Dimetil-1-(piridin-3-ilmetil)indolin-5-il)-3,3-dimetilbutanamida N-(4,6-Dimetil-1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida N-(4,6-Dimetil-1-(4-(fluorobencil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida 15 N-(4,6-Dimetil-1-(3,4-difluorobencil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida

N-(4,6-Dimetil-1-(3,5-difluorobencil)-1 H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida N-(4,6-Dimetil-1-(3-clorobencil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida y N-(4,6-Dimetil-1-(4-bromobencil)-1H-indol-5-il)-3,3-dimetilbutanamida,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Una composición que comprende un soporte farmacéuticamente aceptable y uno o más de los siguientes: un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. La composición de la reivindicación 2 para uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o trastorno

que resulta afectado por la modulación de los canales de potasio.


 

Patentes similares o relacionadas:

Compuestos que actúan en receptores de prostaglandina múltiples que dan una respuesta antiinflamatoria general, del 28 de Febrero de 2019, de ALLERGAN, INC.: Compuesto representado por la siguiente fórmula II:**Fórmula** en la que X es N; Y es (CH2)m en el que m es 0 o un número entero de desde 1 hasta 3; […]

Composiciones parasiticidas que comprenden derivados de indol, procedimientos y usos de las mismas, del 20 de Febrero de 2019, de MERIAL, INC.: Un compuesto de fórmula:**Fórmula** en la que R1 es CF3; R2 es H; R3 es fenilo o heteroarilo; en el que el fenilo o heteroarilo está […]

Compuestos de polimetina y su uso como marcadores fluorescentes, del 28 de Noviembre de 2018, de ILLUMINA CAMBRIDGE LIMITED: Un compuesto de fórmula (IVd) (IV) o formas mesoméricas del mismo: **(Ver fórmula)** en la que mCat+ o mAn- es un contraión orgánico o inorgánico cargado positivamente/negativamente […]

Compuestos bicíclicos sustituidos con sulfonilo como moduladores de PPAR, del 19 de Septiembre de 2018, de KALYPSYS, INC.: Un compuesto que tiene la fórmula estructural (I)**fórmula** o una sal del mismo, en la que; A es una cadena de hidrocarburo saturada o insaturada que tiene […]

Indolcarbonitrilos como moduladores selectivos de los receptores de andrógenos, del 29 de Noviembre de 2017, de Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited: El compuesto **Fórmula** (R)-1-(1-(metil-sulfonil)-propan-2-il)-4-(trifluoro-metil)-1H-indol-5-carbonitrilo.

N-aciltioureas y N-acilureas inhibidoras de la vía de señalización de las proteínas Hedgehog, del 13 de Septiembre de 2017, de CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE: Utilización de compuestos de la fórmula (I) siguiente:**Fórmula** en la que: - R1, R2 y R3, idénticos o diferentes e independientemente los unos de los otros, representan […]

Procedimientos de producción de molindona y sus sales, del 12 de Julio de 2017, de SUPERNUS PHARMACEUTICALS, INC.: Proceso para preparar un compuesto de molindona que comprende una etapa de hacer reaccionar 2-metil-3-etil- 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindol con bismorfolinometano, […]

Método para preparar silodosina, del 31 de Mayo de 2017, de SANDOZ AG: Un proceso para preparar silodosina de fórmula XXV**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, que comprende los siguientes […]

Otras patentes de la CIP C07D401/06