Derivados de 2-metoxi-piridin-4-ilo.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en la que

A representa**Fórmula**

en las que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo piridina de Fórmula (I);

R1 representa ciclopentilo;

R2 representa metilo y R4 representa etilo o cloro; o

R2 representa metoxi, y

R4 representa cloro;

R3 representa -OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, - OCH2-(CH2)n-NH-(CH2)m-COOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-(CH2)m-COOH, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi,3-[(ácido pirrolidin-3- carboxílico)-1-il]-propoxi, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, - OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(ácido azetidin-3- carboxílico)-1-il]-2-hidroxi-propoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, -OCH2-(CH2)n-NHCH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH(OH)-CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH2OH)2, -OCH2-(CH2)k-NH-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-COCH2COOH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)nCOOH, -OCH2-(CH2)n- N(CH3)-CO-CH2OH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2COOH o -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2CH2COOH;

n representa, de manera independiente, 1 o 2;

m representa, de manera independiente, 1, 2 o 3; y

k representa 1 o 2;

o una sal del mismo.

Derivados de 2-metoxi-pir¡d¡n-4-¡lo Campo de ¡a invención

La presente invención se refiere a agonistas del receptor S1P1/EDG1 de Fórmula (I) y su uso como ingredientes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención también se refiere a aspectos relacionados que incluyen procesos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la Fórmula (I), y su uso como compuestos que mejoran la función vascular y como agentes inmunomoduladores, ya sea solos o bien combinados con otros compuestos activos o tratamientos.

Antecedentes de ¡a invención

El sistema inmunitario humano está diseñado para defender al cuerpo contra sustancias y microorganismos extraños que causan infecciones o enfermedades. Los complejos mecanismos de regulación aseguran que la respuesta inmune está dirigida contra la sustancia u organismo intruso y no contra el huésped. En algunos casos, estos mecanismos de control no están regulados y se pueden desarrollar respuestas autoinmunes. Una consecuencia de la respuesta inflamatoria no controlada es el daño grave de órganos, células, tejidos o articulaciones. Con el tratamiento actual, normalmente todo el sistema inmunitario se suprime y la capacidad del cuerpo para reaccionar a las infecciones también se ve gravemente comprometida. Los fármacos típicos en esta clase incluyen azatioprina, clorambucilo, ciclofosfamida, ciclosporina o metotrexato. Los corticosteroides que reducen la inflamación y suprimen la respuesta inmune pueden causar efectos secundarios cuando se usan en tratamiento a largo plazo. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) pueden reducir el dolor y la inflamación, sin embargo, presentan efectos secundarios considerables. Los tratamientos alternativos incluyen agentes que activan o bloquean la señalización de las citocinas.

Los compuestos activos por vía oral con propiedades inmunomoduladoras, sin comprometer la respuesta inmune y con menos efectos secundarios, mejoran significativamente los tratamientos actuales de las enfermedades inflamatorias no controladas.

En el campo de trasplante de órganos, debe suprimirse la respuesta inmune del huésped para evitar el rechazo del órgano. Los receptores de trasplantes de órganos pueden experimentar algún rechazo, incluso aunque estén tomando medicamentos inmunosupresores. El rechazo se produce con mayor frecuencia en las primeras semanas después del trasplante, pero los episodios de rechazo también pueden presentarse meses o incluso años después de realizado el trasplante. Normalmente se usan combinaciones de hasta tres o cuatro medicamentos para brindar la máxima protección contra el rechazo, a la vez que se reducen al mínimo los efectos secundarios. Los fármacos estándar que actualmente se usan para tratar el rechazo de órganos trasplantados interfieren con las vías ¡ntracelulares discretas en la activación de los glóbulos blancos de tipo T o de tipo B. Los ejemplos de tales fármacos son ciclosporina, daclizumab, basiliximab, everolimus o FK506, que interfieren en la liberación o la señalización de las citocinas; la azatioprina o la leflunomida, que inhiben la síntesis de nucleótidos; o 15-deoxispergualina, un inhibidor de la diferenciación de los leucocitos.

Los efectos beneficiosos de tratamientos extensos con inmunosupresores se relacionan con sus efectos; sin embargo, la inmunosupresión generalizada que estos fármacos producen disminuye la defensa del sistema inmunitario contra las infecciones y las neoplasias malignas. Además, los fármacos inmunosupresores estándar se utilizan a menudo a dosis elevadas y pueden causar o acelerar el daño de los órganos.

El documento WO2011/007324 A1 divulga derivados de piridin-4-ilo y su uso como agonistas del receptor

S1P1/EDG1.

Descripción de ¡a invención

La presente invención proporciona compuestos nuevos de la Fórmula (I) que son agonistas del receptor S1P1/EDG1 acoplado a la proteína G y tienen un potente y duradero efecto inmunomodulador que se logra al reducir la cantidad de linfocitos T y B circulantes e infiltrantes, sin afectar a su maduración, memoria o expansión. La reducción de los linfocitos T y B circulantes como resultado del agonismo de S1P1/EDG1, posiblemente en combinación con la mejora observada de la función de la capa de células endoteliales asociada con la activación de S1P1/EDG1, hace que tales compuestos sean útiles para tratar enfermedades inflamatorias no controladas y para mejorar la funcionalidad vascular. El documento de la técnica previa WO 2008/029371 (documento D1) revela compuestos que actúan como agonistas del receptor de S1P1/EDG1 y exhiben un efecto inmunomodulador como el descrito anteriormente. De manera imprevista, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención tienen un reducido potencial de contraer los tejidos/vasos de las vías respiratorias cuando se comparan con los análogos correspondientes, que se reivindican genéricamente en el documento de la técnica anterior D1. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención demuestran superioridad respecto de su perfil de seguridad, por ejemplo un menor riesgo de broncoconstricción.

Los compuestos generalmente reivindicados en el documento D1 (Compuestos 1-4, 7 y 10) y Compuestos 5, 6, 8, 9 y 11, que se pueden considerar análogos cercanos de los Ejemplos 1-4, 7, 45, 5, 6, 35, 41 y 50, respectivamente, se muestran en la Figura 1.

Compuesto 1, análogo cercano al Ejemplo 1 dentro del alcance del documento D1

Compuesto 3, análogo cercano al Ejemplo 3 dentro del alcance del documento D1

COOH

Compuesto 2, análogo cercano al Ejemplo 2 dentro del alcance del documento D1

Compuesto 4, análogo cercano al Ejemplo 4 dentro del alcance del documento D1

Compuesto 5, análogo cercano del Ejemplo 5 Compuesto 6, análogo cercano del Ejemplo 6

Compuesto 7, análogo cercano al Ejemplo 7 dentro del alcance del documento D1

Compuesto 10, análogo cercano al Ejemplo 45 dentro del alcance del documento D1

Compuesto 11, análogo cercano al Ejemplo 50

Figura 1: estructura de compuestos que son análogos cercanos de los compuestos de la presente invención.

Los datos sobre ¡a constricción de los anillos de la tráquea de ratas que se recogen en la Tabla 1 ¡lustran la superioridad de los compuestos de la presente invención en comparación con los compuestos que caen dentro del alcance del documento D1 de la técnica anterior.

Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 1 y 2 de la presente invención muestran un potencial significativamente reducido para constreñir los anillos de la tráquea de ratas en comparación con sus análogos cercanos, Compuesto 1 y Compuesto 2, respectivamente, dichos análogos que caen del alcance del documento D1. Mientras que el Compuesto 1 y el Compuesto 2 muestran una Importante constricción de la tráquea de rata a 30 nM, los compuestos de los Ejemplos 1 y 2 muestran un efecto similar a una concentración 10 veces mayor solamente. Del mismo modo, los compuestos de los Ejemplos 3 y 4 de la presente Invención muestran un potencial significativamente reducido para constricción de los anillos de la tráquea de rata en comparación con sus análogos cercanos, Compuesto 3 y Compuesto 4, respectivamente, dichos análogos que caen dentro del alcance del documento D1. SI bien el Compuesto 3 y el Compuesto 4 muestran una significativa constricción de la tráquea de rata a 10 uM, los compuestos de los Ejemplos 3 y 4 no disparan ninguna constricción hasta los 30 uM. El concepto de la presente Invención se ve corroborado además por los compuestos de los Ejemplos 5 y 6. Los compuestos de los Ejemplos 5 y 6 muestran claramente un potencial reducido para constreñir anillos de la tráquea de rata en comparación con sus análogos correspondientes, Compuesto 5 y Compuesto 6, respectivamente. El Compuesto 6, por ejemplo, constriñe los anillos de la tráquea de rata ya a una concentración de 10 nM, mientras que el compuesto del Ejemplo 6 muestra un efecto comparable sólo a 300 nM. El compuesto del ejemplo 7 muestra la constricción significativa a una concentración de 1 uM solamente, mientras que su análogo cercano, que genéricamente reivindicado en D1, Compuesto 7, constriñe de manera significativa los anillos de la tráquea a 100 nM. A una concentración de 100 nM, el compuesto del Ejemplo 50 conduce a la constricción de la tráquea comparable a la Inducida por significativamente KCI 50 mM. Una constricción comparable se observa ya con el Compuesto... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I):

en la que

A representa

en las que los asteriscos Indican el enlace que está unido al grupo piridina de Fórmula (I); representa clclopentllo;

R^ representa metilo y R^ representa etilo o cloro; o R^ representa metoxl, y R" representa cloro;

R^ representa -OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, - OCH2-(CH2)n-NH-(CH2)m-COOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-(CH2)m-COOH, 2-[(ácido azetidin-3-carboxíl¡co)-1-¡l]-etox¡, 2-[(ácido pirrol¡d¡n-3-carboxílico)-1-¡l]-etox¡, 3-[(ácido azetid¡n-3-carboxíl¡co)-1-il]-propox¡,3-[(ác¡do pirrolidin-3- carboxílico)-1-il]-propox¡, -OCH2ÜH(OH)-CH2NH-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2ÜOOH, OCH2CH(OH)-CH2N(CHs)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2ÜH2COOH, 3-[(ácido azetidin-3- carboxílico)-1-il]-2-h¡drox¡-propox¡, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrol¡d¡n-3-carboxílico)-1-¡l]-propox¡, -OCH2-(CH2)n-NH- CH2CH2OH, -0CH2-(CH2)n-NH-CH(CH20H)2, -0CH2-(CH2)n-NH-CH2CH(0H)-CH20H, -OCH2CH(OH)-CH2NH- CH2CH2OH, -0CH2CH(0H)-CH2NH-CH(CH20H)2, -0CH2-(CH2)rNH-C0-CH20H, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-

CH2COOH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2CH2ÜOOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)nCOOH, -OCH2-(CH2)n- N(CH3)-C0-CH20H, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2COOH o -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2CH2COOH; n representa, de manera independiente, 1 o 2; m representa, de manera independiente, 1, 2 o 3; y k representa 1 o 2;

o una sal del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el centro estereogénico de los grupos R^ 2-[(ácido

pirrol¡d¡n-3-carboxílico)-1-¡l]-etox¡, 3-[(ácido pirrol¡d¡n-3-carboxílico)-1-¡l]-propox¡, -0-CH2ÜH(0H)-CH2NH-CH2C00H, - OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2ÜH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-

CH2CH2COOH, 3-[(ácido azetid¡n-3-carboxíl¡co)-1-¡l]-2-h¡droxi-propox¡, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2ÜH(OH)-CH20H, - 0CH2CH(0H)-CH2NH-CH2ÜH20H, -0CH2CH(0H)-CH2NH-CH(CH20H)2 y -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)nCOOH se encuentra en la configuración S, o una sal de dicho compuesto.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el centro estereogénico de los grupos R^ 2-[(ácldo

pirrol¡d¡n-3-carboxílico)-1-¡l]-etox¡, 3-[(ácido pirrol¡d¡n-3-carboxílico)-1-¡l]-propox¡, -0-CH2CH(0H)-CH2NH-CH2C00H, - OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2ÜOOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-

CH2CH2COOH, 3-[(ácido azetid¡n-3-carboxíl¡co)-1-¡l]-2-h¡droxi-propox¡, -0CH2-(CH2)n-NH-CH2ÜH(0H)-CH20H, - 0CH2CH(0H)-CH2NH-CH2CH20H, -0CH2CH(0H)-CH2NH-CH(CH20H)2 y -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)nCOOH está en la configuración R, o una sal de dicho compuesto.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1

* N *

a 3, en el que A representa

N

ON o NO

en las que los asteriscos Indican el enlace que está unido al grupo plrldlna de la Fórmula (I), o una sal de dicho compuesto.

5 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A representa

* N

O

N

en la que el asterisco Indica el enlace que está unido al grupo plrldlna de la Fórmula (I), o una sal de dicho compuesto.

6 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A representa

NN

o una sal de dicho compuesto.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que representa metilo y representa etilo o cloro, o una sal de dicho compuesto.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^ representa metilo y R^ representa etilo, o una sal de dicho compuesto.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^ representa metoxi y R^ representa cloro, o una sal de dicho compuesto.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R^ representa - OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH- (CH2)m-COOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-(CH2)m-COOH, 2-[(ácido azetid¡n-3-carboxílico)-1-¡l]-etox¡, 2-[(ácido pirrolidin-3- carboxílico)-1-il]-etox¡, 3-[(ácido azetidin-3-carboxíl¡co)-1-¡l]-propox¡, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2OOH, OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2ÜOOH, -OCH2ÜH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, 3-[(ácido azetidin-3-carboxíl¡co)-1-¡l]- 2-hidroxi-propoxi, -OCH^CHzln-NH-CFhCHzOH, -0CH^(CH2)n-NH-CH(CH20H)2, -OCH2-(CH2)n-NH-CH2CH(OH)- CH2OH, -0CH2CH(0H)-CH2NH-CH2CH20H, -0CH2CH(0H)-CH2NH-CH(CH20H)2, -0CH^(CH2)rNH-C0-CH20H, - OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2COOH, -OC^CHzln-NH-CO-CHzCFhCOOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)nCOOH, - 0CH2-(CH2)n-N(CH3)-C0-CH20H, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2COOH o-OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2CH2COOH, o una sal de dicho compuesto.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R^ representa - OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH- (CH2)m-COOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-(CH2)m-COOH, 2-[(ácido azetidln-3-carboxíl¡co)-1-¡l]-etox¡, 2-[(ácldo plrrolldln-3- carboxílico)-1-il]-etox¡, 3-[(ácido azetidin-3-carboxíllco)-1-¡l]-propox¡,3-[(ác¡do plrrol¡d¡n-3-carboxíllco)-1-¡l]-propox¡, -O- CH2CH(OH)-CH2NH-CH2COOH, -OCF^CFIfOFQ-CFIzNFI-CFIzCFhCOOFI, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, - OCF¡2ÜFI(OFI)-CFl2N(CFl3)-CH2CFl2COOFI, 3-[(ácldo azet¡dln-3-carboxíl¡co)-1-¡l]-2-h¡drox¡-propox¡,2-h¡drox¡-3-[(ác¡do plrrol¡d¡n-3-carboxíllco)-1-¡l]-propox¡, -0CH2-(CH2)n-NH-CH2ÜH20H, -0CH2-(CH2)n-NH-CH(CH20H)2, -OCH2-(CH2)n- NH-CH2ÜH(0H)-CH20H, -OCHzCHfOH^CHzNH-CHzCHzOH, -0-CH2CH(0H)-CH2NH-CH(CH20H)2, -OCH2-(CH2)k- NFI-CO-CFI2OFI o -0CH2-(CF¡2)n-N(CFl3)-C0-CFl20FI, o una sal de dicho compuesto.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R^ representa -OCH2COOFI, - OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH-(CH2)m-COOH, -OCF¡2-(CFl2)n-N(CFl3)-(CFl2)m-COOFI, 2-[(ácldo azetldln-3-carboxíl¡co)-1-¡l]-etox¡, 2-[(ácldo pirrolld¡n-3-carboxíl¡co)-1- ¡l]-etox¡, 3-[(ácldo azetld¡n-3-carboxíl¡co)-1-ll]-propox¡,3-[(ác¡do plrrol¡d¡n-3-carboxíllco)-1-¡l]-propox¡, -OCF¡2CFI(OFI)-

CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2ÜH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(ác¡do azetld¡n-3-carboxíl¡co)-1-il]-2-h¡drox¡- propox¡,2-h¡drox¡-3-[(ác¡do p¡rrol¡d¡n-3-carboxíl¡co)-1-¡l]-propox¡, -0CH2-(CH2)n-NH-CH2CH20H, -OCH2-(CH2)n-NH- CH(CH20H)2, -0CH2CH(0H)-CH2NH-CH2CH20H, -0-CH2CH(0H)-CH2NH-CH(CH20H)2, -OCH2-(CH2)n-NH-CO- CH2COOH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2CH2COOH, -O-CH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)n0OOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)- CO-CH2COOH o -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2CH2ÜOOH, o una sal de dicho compuesto.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que representa - OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2-(CH2)n-NH- (CH2)m-COOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-(CH2)m-COOH, 2-[(ácido azetidin-3-carboxíl¡co)-1-¡l]-etox¡, 3-[(ácldo azetldln-3- carboxílico)-1-il]-propox¡, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3- [(ácido azetid¡n-3-carboxíl¡co)-1-il]-2-h¡drox¡-propoxi, -0CH2-(CH2)n-NH-CH2ÜH20H, -OCH2-(CH2)n-NH-CH(CH20H)2, -0-CH2CH(0H)-CH2NH-CH2CH20H, -0CH2CH(0H)-CH2NH-CH(CH20H)2, -0CH2-(CH2)rNH-C0-CH20H, -OCH2- (CH2)n-NH-CO-CH2COOH, -OCH2-(CH2)n-NH-CO-CH2CH2COOH, -OCH2ÜH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)nCOOH, -OCH2- (CH2)n-N(CH3)-CO-CH2COOH o -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-CO-CH2CH2COOH, o una sal de dicho compuesto.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que representa - OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2-(CH2)n-NH-(CH2)m-COOH, -OCH2-(CH2)n-N(CH3)-(CH2)m-COOH, 2- [(ácido azetidin-3-carboxíl¡co)-1-¡l]-etox¡, 3-[(ácido azetidin-3-carboxíl¡co)-1-¡l]-propox¡, o 3-[(ácido azetidin-3- carboxílico)-1-il]-2-h¡drox¡-propox¡ o una sal de dicho compuesto.

15 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R^ representa - OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCFhCHfOH)- CH2N(CH3)-CH2CH2COOH, 3-[(ácido azetid¡n-3-carboxíl¡co)-1-¡l]-2-h¡droxi-propox¡, -OCH2-(0H2)n-NH-CH2CH2OH, - 0CH2-(CH2)n-NH-CH(CH20H)2, -0-CH2ÜH(0H)-CH2NH-CH2CH20H o -0-CH2CH(0H)-CH2NH-CH(CH20H)2, o una sal de dicho compuesto.

16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que m representa 1 o 2, o una sal de dicho compuesto.

17 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a.16, en el que n representa 1, o una sal de dicho compuesto.

18 Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

en la que el asterisco Indica el enlace que está unido al grupo plrldlna de Fórmula (I).

R^ representa clclopentllo;

R^ representa metilo y R" representa etilo o cloro; o R^ representa metoxl, y R" representa cloro; y

RS representa -OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, - OCH2-(CH2)i-2-NH-(CH2)i-2-COOH, -OCH2-CH2-NH-(CH2)3-COOH, -OCH2-(CH2)i-2-N(CH3)-(CH2)i-2-COOH, 2- [(ácldo azetldln-3-carboxíl¡co)-1-¡l]-etox¡, 2-[(ácldo plrrol¡d¡n-3-carboxíllco)-1-¡l]-etox¡, 3-[(ácido azetidin-3- carboxíllco)-1-ll]-propox¡, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2ÜOOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)-CH2ÜOOH, 3-[(ácldo azetld¡n-3-carboxíl¡co)-1-¡l]-2-h¡droxl-propox¡, -OCH2-(CH2)i-2-NH- CH2CH2OH, -OCH2-(CH2)i-2-NH-CH(CH20H)2, -0CH2-(CH2)i-2-NH-CH2CH(0H)-CH20H, -OCH2CH(OH)-CH2NH- CH2CH2OH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CH(CH20H)2, -OCH2-(CH2)2-NH-CO-CH20H, -OCH2-(CH2)2-NH-CO-

CH2COOH, -OCH2-(CH2)2-NH-CO-CH2CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)i-2ÜOOH, -OCH2-(CH2)2- N(CH3)-CO-CH20H, -OCH2-(CH2)2-N(CH3)-CO-CH2ÜOOH o -OCH2-(CH2)2-N(CH3)-CO-CH2CH2COOH,

o una sal de dicho compuesto.

19 Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^ representa -OCH2COOH, -OCH2CH2CH2COOH, - OCH2CONHCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2CONHCH2CH2OH, -OCH^(CH2)i-2-NH-(CH2)i.^COOH, -OCHz-CH^NH- (CH2)3-COOH, -OCH2-(CH2)i-2-N(CH3)-(CH2)i-2-COOH, 2-[(ácido azetidin-3-carboxíl¡co)-1-¡l]-etox¡, 2-[(ácido pirrolidin- 3-carboxíllco)-1-ll]-etox¡, 3-[(ácldo azetldln-3-carboxíl¡co)-1-¡l]-propox¡, -OCH2ÜH(OH)-CH2NH-CH2COOH, OCH2CH(OH)-CH2NH-CH2CH2COOH, -OCH2ÜH(OH)-CH2N(CH3)-CH2COOH, -OCH2CH(OH)-CH2N(CH3)- CH2CH2COOH, 3-[(ácldo azetid¡n-3-carboxíl¡co)-1-¡l]-2-h¡droxi-propox¡, -0CH2-(CH2)i-2-NH-CH2ÜH20H, -OCH2- (CH2)i-2-NH-CH(CH20H)2, -0CH2-(CH2)i.2-NH-CH2ÜH(0H)-CH20H, -0CH2CH(0H)-CH2NH-CH2CH20H,

0CH2ÜH(0H)-CH2NH-CH(CH20H)2, -0CH2-(CH2)^NH-C0-CH20H, -OCH^(CH2)i-2-NH-CO-CH2COOH, -OCH2- (CH2)i-2-NH-CO-CH2CH2ÜOOH, -OCH2CH(OH)-CH2NH-CO-(CH2)i-2ÜOOH, -0CH^(CH2)2-N(CH3)-C0-CH20H, -

A representa

ON

OCH2-(CH2)2-N(CH3)-CO-CH2COOH o -OCH2-(CH2)2-N(CH3)-CO-CH2CH2COOH, o una sal de dicho compuesto.

20 Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es seleccionado del grupo que consiste en:

ácido 3-(2-{4-[5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡-p¡r¡d¡n-4-¡l)-[1,2,4]oxadlazol-3-¡l]-2-et¡l-6-met¡l-fenox¡}-et¡lam¡no)-prop¡ón¡co, ácido 1-(2-{4-[5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡-p¡r¡d¡n-4-ll)-[1,2,4]oxad¡azol-3-¡l]-2-et¡l-6-met¡l-fenox¡}-et¡l)-azet¡d¡n-3- carboxíllco,

(S)-1-{4-[5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡-p¡r¡d¡n-4-¡l)-[1,2,4]oxadlazol-3-¡l]-2-et¡l-6-met¡l-fenox¡}-3-(2-h¡drox¡-et¡lam¡no)-

propan-2-ol,

2-((S)-3-{4-[5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡-p¡r¡d¡n-4-¡l)-[1,2,4]oxad¡azol-3-¡l]-2-et¡l-6-met¡l-fenox¡}-2-h¡drox¡-prop¡lam¡no)-

propano-1,3-diol,

ácido {4-[5-(2-c¡clopent¡l-6-metoxi-p¡r¡d¡n-4-¡l)-[1,2,4]oxad¡azol-3-¡l]-2-et¡l-6-met¡l-fenox¡}-acét¡co,

ácido 4-{4-[5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡-pir¡d¡n-4-¡l)-[1,2,4]oxad¡azol-3-¡l]-2-et¡l-6-met¡l-fenox¡}-butír¡co,

ácido (2-{4-[5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡-p¡r¡d¡n-4-¡l)-[1,2,4]oxad¡azol-3-¡l]-2-etil-6-met¡l-fenox¡}-et¡lam¡no)-acét¡co,

ácido 1-(2-{4-[5-(2-c¡clopentil-6-metoxi-pirid¡n-4-¡l)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenox¡}-et¡l)-p¡rrol¡d¡na-3-

carboxílico,

ácido ((S)-3-{4-[5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡-p¡r¡din-4-¡l)-[1,2,4]oxad¡azol-3-¡l]-2-et¡l-6-met¡l-fenox¡}-2-h¡drox¡-

propilamino)-acét¡co,

ácido 3-((S)-3-{4-[5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡-p¡r¡din-4-¡l)-[1,2,4]oxad¡azol-3-¡l]-2-et¡l-6-met¡l-fenox¡}-2-h¡drox¡-

propilamino)-prop¡ón¡co,

ácido [((S)-3-{4-[5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡-p¡r¡d¡n-4-il)-[1,2,4]oxad¡azol-3-¡l]-2-et¡l-6-met¡l-fenox¡}-2-h¡drox¡-prop¡l)-

met¡l-am¡no]-acét¡co,

ácido 1-((S)-3-{4-[5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡-p¡r¡d¡n-4-il)-[1,2,4]oxad¡azol-3-¡l]-2-et¡l-6-met¡l-fenox¡}-2-h¡drox¡-prop¡l)-

azetidin-3-carboxílico,

2-{4-[5-(2-c¡clopentil-6-metox¡-piridin-4-¡l)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenox¡}-N-(2-h¡drox¡-et¡l)-acetam¡da, ácido N-((S)-3-{4-[5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡-p¡r¡d¡n-4-il)-[1,2,4]oxad¡azol-3-¡l]-2-et¡l-6-met¡l-fenox¡}-2-h¡drox¡-prop¡l)- malonámico,

ácido N-((S)-3-{4-[5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡-p¡r¡d¡n-4-il)-[1,2,4]oxad¡azol-3-¡l]-2-et¡l-6-met¡l-fenox¡}-2-h¡drox¡-prop¡l)-

succinámico,

ácido [(2-{4-[5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡-p¡r¡d¡n-4-il)-[1,2,4]oxad¡azol-3-¡l]-2-et¡l-6-met¡l-fenox¡}-et¡l)-met¡l-am¡no]-

acético,

ácido 3-[(2-{4-[5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡-p¡r¡d¡n-4-il)-[1,2,4]oxad¡azol-3-¡l]-2-et¡l-6-met¡l-fenox¡}-et¡l)-met¡l-am¡no]- proplónlco,

ácido (3-{4-[5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡-p¡r¡d¡n-4-ll)-[1,2,4]oxad¡azol-3-¡l]-2-et¡l-6-met¡l-fenox¡}-prop¡lam¡no)-acét¡co, ácido 3-(3-{4-[5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡-p¡r¡dln-4-¡l)-[1,2,4]oxad¡azol-3-¡l]-2-et¡l-6-met¡l-fenox¡}-prop¡lam¡no)-

proplónlco,

ácido [(3-{4-[5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡-p¡r¡d¡n-4-¡l)-[1,2,4]oxad¡azol-3-¡l]-2-et¡l-6-met¡l-fenox¡}-prop¡l)-met¡l-amino]- acético,

ácido 3-[(3-{4-[5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡-p¡r¡d¡n-4-ll)-[1,2,4]oxad¡azol-3-¡l]-2-et¡l-6-met¡l-fenox¡}-prop¡l)-met¡l-am¡no]- proplónlco,

ácido 1-(3-{4-[5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡-p¡r¡d¡n-4-ll)-[1,2,4]oxad¡azol-3-¡l]-2-et¡l-6-met¡l-fenox¡}-prop¡l)-azet¡d¡n-3- carboxíllco,

2-(2-{4-[5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡-p¡r¡d¡n-4-¡l)-[1,2,4]oxad¡azol-3-¡l]-2-et¡l-6-met¡l-fenox¡}-et¡lam¡no)-etanol,

2-(3-{4-[5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡-p¡r¡d¡n-4-ll)-[1,2,4]oxad¡azol-3-¡l]-2-et¡l-6-met¡l-fenox¡}-prop¡lam¡no)-etanol,

2-(2-{4-[5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡-p¡r¡d¡n-4-ll)-[1,2,4]oxad¡azol-3-¡l]-2-et¡l-6-met¡l-fenox¡}-et¡lam¡no)-propano-1,3-d¡ol,

2- (3-{4-[5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡-p¡r¡dln-4-¡l)-[1,2,4]oxad¡azol-3-¡l]-2-et¡l-6-met¡l-fenox¡}-prop¡lam¡no)-propano-1,3- dlol,

3- (2-{4-[5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡-p¡r¡d¡n-4-¡l)-[1,2,4]oxad¡azol-3-¡l]-2-et¡l-6-met¡l-fenox¡}-et¡lam¡no)-propano-1,2-d¡ol, 2-(3-{4-[5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡-p¡r¡dln-4-¡l)-[1,2,4]oxad¡azol-3-¡l]-2-et¡l-6-met¡l-fenox¡}-prop¡lam¡no)-propano-1,2- dlol,

N-(3-{4-[5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡-p¡r¡d¡n-4-ll)-[1,2,4]oxad¡azol-3-¡l]-2-et¡l-6-met¡l-fenox¡}-prop¡l)-2-h¡drox¡-

acetamlda,

N-(3-{4-[5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡-p¡r¡d¡n-4-¡l)-[1,2,4]oxad¡azol-3-¡l]-2-et¡l-6-met¡l-fenox¡}-prop¡l)-2-h¡drox¡-N-met¡l-

acetamlda,

ácido N-(3-{4-[5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡-p¡r¡dln-4-¡l)-[1,2,4]oxad¡azol-3-¡l]-2-et¡l-6-met¡l-fenox¡}-prop¡l)-malonám¡co, ácido N-(3-{4-[5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡-p¡r¡d¡n-4-ll)-[1,2,4]oxad¡azol-3-¡l]-2-et¡l-6-met¡l-fenox¡}-prop¡l)-succ¡nám¡co, ácido N-(3-{4-[5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡-p¡r¡dln-4-¡l)-[1,2,4]oxad¡azol-3-¡l]-2-et¡l-6-met¡l-fenox¡}-prop¡l)-N-met¡l-

malonámico,

ácido N-(3-{4-[5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡-p¡r¡d¡n-4-¡l)-[1,2,4]oxad¡azol-3-¡l]-2-et¡l-6-met¡l-fenox¡}-prop¡l)-N-met¡l-

succinámico,

ácido 4-{2-cloro-4-[5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡-p¡rld¡n-4-¡l)-[1,2,4]oxad¡azol-3-¡l]-6-metox¡-fenox¡}-butír¡co,

4- {2-cloro-4-[5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡-p¡r¡dln-4-¡l)-[1,2,4]oxad¡azol-3-¡l]-6-metox¡-fenox¡}-N-(2-h¡drox¡-et¡l)- butlramlda,

ácido 3-(2-{2-cloro-4-[5-(2-c¡clopent¡l-6-metoxl-p¡r¡d¡n-4-¡l)-[1,2,4]oxadiazol-3-¡l]-6-metox¡-fenox¡}-et¡lam¡no)-

proplónlco,

N-(3-{2-cloro-4-[5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡-p¡r¡dln-4-¡l)-[1,2,4]oxad¡azol-3-¡l]-6-metox¡-fenox¡}-prop¡l)-2-h¡drox¡-

acetamida,

ácido 4-((2-(4-(5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡p¡r¡din-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2-et¡l-6-met¡lfenox¡)et¡l)am¡no)butano¡co, y ácido 4-(2-cloro-4-(5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡p¡rid¡n-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-6-met¡lfenox¡)butano¡co,

o una sal de dichos compuestos.

21 Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona del grupo que consiste en:

ácido 2-(2-cloro-4-(5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡p¡rid¡n-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-6-met¡lfenox¡)acét¡co, 2-(2-cloro-4-(5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡p¡r¡d¡n-4-il)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-6-met¡l-fenox¡)-N-(2-h¡drox¡et¡l)acetam¡da, ácido 3-((2-(2-cloro-4-(5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡p¡rid¡n-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-6-met¡lfenox¡)et¡l)am¡no)

propanoico,

ácido 1-(2-(2-cloro-4-(5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡p¡r¡din-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-6-met¡lfenox¡)et¡l)azet¡d¡n-3-

carboxílico,

2-((2-(2-cloro-4-(5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡p¡rid¡n-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-6-met¡lfenox¡)et¡l)am¡no)etanol, 4-(4-(5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-1,2,4-oxadiazol-3-¡l)-2-et¡l-6-met¡lfenox¡)-N-(2-h¡drox¡et¡l)butanam¡da, ácido (S)-3-((3-(4-(5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡pir¡d¡n-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2-et¡l-6-met¡lfenox¡)-2-

hidrox¡prop¡l)(met¡l)amino)propano¡co,

ácido (R)-3-((3-(4-(5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡pir¡d¡n-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2-et¡l-6-met¡lfenox¡)-2-

hidrox¡prop¡l)(metil)am¡no)propano¡co,

ácido 3-((2-(4-(5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡p¡r¡din-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2-et¡l-6-met¡lfenox¡)et¡l)am¡no)-3-

oxopropanoico,

ácido 4-((2-(4-(5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡p¡r¡din-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2-et¡l-6-met¡lfenox¡)et¡l)am¡no)-4-

oxobutanoico,

ácido 2-((2-(2-cloro-4-(5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡p¡r¡din-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-6-metox¡fenox¡)et¡l)am¡no)acét¡co, ácido 1-(2-(2-cloro-4-(5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡p¡r¡din-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-6-metox¡fenox¡)et¡l)azet¡d¡n-3-

carboxílico,

ácido 2-(4-(3-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡p¡rid¡n-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2-et¡l-6-met¡lfenox¡)acét¡co, ácido 4-(4-(3-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡p¡r¡din-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2-et¡l-6-met¡lfenox¡)butano¡co, ácido 2-((2-(4-(3-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡p¡r¡d¡n-4-il)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2-et¡l-6-met¡lfenox¡)et¡l)am¡no)acét¡co, ácido 2-((2-(4-(3-(2-c¡clopentil-6-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2-et¡l-6-

metilfenox¡)et¡l)(met¡l)am¡no)acét¡co,

ácido 3-((2-(4-(3-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡p¡ñd¡n-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2-et¡l-6-met¡lfenox¡)et¡l)am¡no)propano¡co, ácido 1-(2-(4-(3-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡pir¡d¡n-4-il)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2-et¡l-6-met¡lfenox¡)et¡l)azet¡d¡n-3-

carboxílico,

ácido 2-((3-(4-(3-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡p¡r¡d¡n-4-il)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2-et¡l-6-met¡lfenox¡)prop¡l)am¡no)acét¡co,

ácido 2-(4-(5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡p¡ñd¡n-4-¡l)-1,3,4-oxad¡azol-5-¡l)-2-et¡l-6-met¡lfenox¡)acét¡co,

ácido 4-(4-(5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡p¡r¡d¡n-4-il)-1,3,4-oxad¡azol-5-¡l)-2-et¡l-6-met¡lfenox¡)butano¡co,

ácido 3-((2-(4-(5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡p¡ñd¡n-4-¡l)-1,3,4-oxad¡azol-5-¡l)-2-et¡l-6-met¡lfenox¡)et¡l)am¡no)propano¡co,

ácido 1-(2-(4-(5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡p¡ñd¡n-4-¡l)-1,3,4-oxad¡azol-5-¡l)-2-et¡l-6-met¡lfenox¡)et¡l)azet¡d¡n-3-

carboxílico,

(S)-1-(4-(5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡p¡r¡din-4-¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-2-et¡l-6-met¡lfenox¡)-3-((2-

hidroxiet¡l)am¡no)propan-2-ol,

(S)-2-((3-(4-(5-(2-c¡clopent¡l-6-metox¡p¡r¡d¡n-4-il)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-2-et¡l-6-met¡lfenox¡)-2- hidroxiprop¡l)am¡no)propano-1,3-diol, y

ácido (S)-4-((3-(4-(5-(2-c¡clopentil-6-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-2-et¡l-6-met¡lfenox¡)-2-

hidrox¡prop¡l)amino)-4-oxobutano¡co,

o una sal de dichos compuestos.

22. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

23 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 22 para su uso como medicamento.

24 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste e rechazo de órganos trasplantados, tales como riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas, córnea y piel; enfermedad de injerto contra huésped provocada por el trasplante de células madre; síndromes autoinmunes, incluyendo artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias intestinales tal como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, psoriasis, artritis psoriásica, tiroiditis, tal como la tiroiditis de Hashimoto , uveo-retinitis, enfermedades atópicas, tales como rinitis, conjuntivitis, dermatitis, asma, diabetes tipo I; enfermedades autoinmunes postinfecciosas tal como la fiebre reumática y la glomerulonefritis postinfecciosa, cánceres sólidos y metástasis tumoral.

25. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención o tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste en rechazo de órganos transplantados seleccionados de riñón, hígado, corazón y pulmón; enfermedades del Injerto contra el huésped provocada por transplante de células madre; síndromes autolnmunes 5 seleccionados de artritis reumatolde, esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psorláslca, enfermedad de Crohn y tiroldltls de Hashlmoto; y dermatitis atóplca.