Derivados arilamida sustituidos con triazol y utilización de los mismos como antagonistas de receptores purinérgicos P2X3 y/o P2X2/3.

Compuesto de fórmula I: **Fórmula**

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

en los que:

R1 es [1,2,4]triazol-1-ilo sustituido opcionalmente en la posición 5 con alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o cicloalquil C3-6-alquilo C1-6,

R2 es 5-metil-piridín-2-ilo, 5-cloro-piridín-2-ilo, 5-fluoro-piridín-2-ilo, 5-metil-3-fluoro-piridín-2-ilo, 5-metil-3-cloro-piridín-2-ilo, 3,5-difluoro-piridín-2-ilo ó 3,5-dicloro-piridín-2-ilo,

R3 es hidrógeno,

R4 es hidrógeno o metilo,

R5 es hidroximetilo, metoximetilo, morfolín-4-ilmetilo, piperidín-1-ilmetilo sustituido opcionalmente en la posición 4 con metilo, metanosulfonilo o acetilo, 1,1-dioxo-tiomorfolín-1-ilo, piperidín-1-ilo sustituido opcionalmente una o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de entre metilo, metoxi o halo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo o tiazolilo, en el que el piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo y tiazolilo, cada uno, puede sustituirse opcionalmente una o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de entre metilo, metiloamino, dimetiloamino y halo, R6, R7 y R8, cada uno independientemente, es hidrógeno, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, halo, haloalquilo C1-6 o ciano.

pulmón. Más recientemente, otros han relacionado los receptores P2X2 y P2X3 con la detección de pO2 en los CNP pulmonares (Rong et al., J. Neurosci. 23 (36) :11315-21, 2003) . El documento nº WO 2007/020194 se refiere a moduladores de P2X3 útiles para el tratamiento del dolor y los trastornos genitourinarios, gastrointestinales y respiratorios.

De acuerdo con lo anteriormente expuesto, existe una necesidad de compuestos que actúen como moduladores de los receptores P2X, incluyendo antagonistas de los receptores P2X3 y P2X2/3, así como una necesidad de métodos para tratar enfermedades, condiciones y trastornos mediados por los receptores P2X3 y/o P2X2/3. La presente invención satisface dichas necesidades, así como otras.

La invención proporciona un compuesto de fórmula I: o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:

R1 es [1, 2, 4]triazol-1-ilo sustituido en la posición 5 con alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, R2 es 5-metil-piridín-2-ilo, 5-cloro-piridín-2-ilo, 5-fluoro-piridín-2-ilo, 5-metil-3-fluoro-piridín-2-ilo, 5-metil-3-cloro-piridín-2-ilo, 3, 5-difluoro-piridín-2-ilo o 3, 5-dicloro-piridín-2-ilo,

R3 es hidrógeno, 20

R4 es hidrógeno o metilo, R5 es hidroximetilo, metoximetilo, morfolín-4-ilometilo, piperidín-1-ilmetilo sustituido opcionalmente en la posición 4 con metilo, metanosulfonilo o acetilo, 1, 1, -dioxo-tiomorfolín-1-ilo, piperidín-1-ilo sustituido opcionalmente una o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de entre metilo, metoxi o halo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo o tiazolilo, en el que el piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, 25 pirazolilo y tiazolilo, cada uno, puede sustituirse opcionalmente una o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de entre metilo, metiloamino, dimetiloamino y halo,

R6, R7 y R8, cada uno independientemente, es hidrógeno, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, halo, haloalquilo C1-6 o ciano.

La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, métodos de 30 utilización de los compuestos y métodos de preparación de los compuestos.

A menos que se indique lo contrario, las expresiones siguientes utilizadas en la presente solicitud, incluyendo la memoria y reivindicaciones, presentan las definiciones proporcionadas posteriormente. Debe indicarse que, tal como se utiliza en la memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" o "la" incluyen los 35 referentes plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

El término "agonista" se refiere a un compuesto que incrementa la actividad de otro compuesto o sitio de receptor.

El término "alquilo" se refiere a la fracción hidrocarburo saturada lineal o ramificada monovalente que consiste 40 únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que presenta entre uno y doce átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de uno a seis átomos de carbono, es decir alquilo C1-C6. Entre los ejemplos de grupos alquilo se incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo y dodecilo.

El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contiene por lo menos un doble enlace, por ejemplo etenilo y propenilo.

El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un 50 radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contiene por lo menos un triple enlace, por ejemplo etinilo y propinilo.

El término "alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo metileno, 55 etileno, 2, 2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno y pentileno.

Los términos "alcoxi" y "alquiloxi", que pueden utilizarse intercambiablemente, se refieren a una fracción de fórmula -OR, en la que R es una fracción alquilo tal como se define en la presente memoria. Entre los ejemplos de fracciones alcoxi se incluyen metoxi, etoxi e isopropoxi.

El término "alcoxialquilo" se refiere a una fracción de fórmula Ra-O-Rb, en la que Ra es alquilo y Rb es alquileno tal como se define en la presente memoria. Entre los grupos alcoxialquilo ejemplares se incluyen, a título de ejemplo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 1-metil-2-metoxietilo, 1- (2-metoxietil) -3-metoxipropilo y 1- (2-metoxietil) -3-metoxipropilo.

El término "alquilcarbonilo" se refiere a una fracción de fórmula -R-R, en la que R es oxo y R es alquilo tal como 10 se define en la presente memoria.

El término "alquilsulfonilo" se refiere a una fracción de fórmula -R-R, en la que R es -SO2- y R es alquilo tal como se define en la presente memoria.

El término "alquilsulfonilalquilo" se refiere a una fracción de fórmula -R-R-R, en la que R es alquileno, R es -SO2- y R es alquilo tal como se define en la presente memoria.

El término "amino" se refiere a una fracción de fórmula -NRR, en la que R y R, cada uno independientemente, es hidrógeno o alquilo tal como se define en la presente memoria. De esta manera, amino incluye "alquilamino" (en el 20 que uno de entre R y R es alquilo y el otro es hidrógeno) y "dialquilamino" (en el que R y R son ambos alquilos) .

El término "alcoxiamino" se refiere a una fracción de fórmula -NR-OR, en la que R es hidrógeno o alquilo y R es alquilo tal como se define en la presente memoria.

El término "alquilsulfanilo" se refiere a una fracción de fórmula -SR, en la que R es alquilo tal como se define en la presente memoria.

El término "aminoalquilo" se refiere a un grupo -R-R, en el que R es amino y R es alquileno tal como se define en la presente memoria. El término "aminoalquilo" incluye aminometilo, aminoetilo, 1-aminopropilo y 2-aminopropilo. La 30 fracción amino de "aminoalquilo" puede sustituirse una o dos veces con alquilo, proporcionando "alquilaminoalquilo" y "dialquilaminoalquilo", respectivamente. El término "alquilaminoalquilo" incluye metilaminometilo, metilaminoetilo, metilaminopropilo y etilaminoetilo. El término "dialquilaminoalquilo" incluye dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo y N-metil-N-etilaminoetilo.

El término "aminoalcoxi" se refiere a un grupo -OR-R, en el que R es amino y R es alquileno tal como se define en la presente memoria.

El término "alquilsulfonamido" se refiere a una fracción de fórmula -NRSO2-R, en la que R es alquilo y R es hidrógeno o alquilo. 40

El término "aminocarboniloxialquilo" o "carbamilalquilo" se refiere a un grupo de fórmula -R-O-C (O) -NRR, en la que R es alquileno y R, R son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo tal como se define en la presente memoria.

El término "alquinilalcoxi" se refiere a un grupo de fórmula -O-R-R, en la que R es alquileno y R es alquinilo tal como se define en la presente memoria.

El término "antagonista" se refiere a un compuesto que reduce o impide la acción de otro compuesto o sitio de receptor. 50

El término "arilo" se refiere a una fracción hidrocarburo aromático cíclico monovalente que consiste de un anillo aromático mono-, bi- o tri-cíclico. El grupo arilo puede sustituirse opcionalmente tal como se define en la presente memoria. Entre los ejemplos de fracciones arilo se incluyen fenilo, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxodifenilo, bifenilo, metilendifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, 55 benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilendioxifenilo y etilendioxifenilo, que incluye derivados parcialmente hidrogenados de los mismos, estando cada uno sustituido opcionalmente.

Los términos "arilalquilo" y "aralquilo", que pueden utilizarse intercambiablemente, se refieren a un radical -RaRb, en 60 el que Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo arilo tal como se define en la presente memoria, por ejemplo fenilalquilos tales como bencilo, feniletilo y 3- (3-clorofenil) -2-metilpentilo y similares son ejemplos de arilalquilo.

El término "arilsulfonilo" se refiere a un grupo de fórmula -SO2-R, en la que R es arilo tal como se define en... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I:

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:

R1 es [1, 2, 4]triazol-1-ilo sustituido opcionalmente en la posición 5 con alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, 10

R2 es 5-metil-piridín-2-ilo, 5-cloro-piridín-2-ilo, 5-fluoro-piridín-2-ilo, 5-metil-3-fluoro-piridín-2-ilo, 5-metil-3-cloro-piridín-2-ilo, 3, 5-difluoro-piridín-2-ilo ó 3, 5-dicloro-piridín-2-ilo,

R3 es hidrógeno,

R4 es hidrógeno o metilo,

R5 es hidroximetilo, metoximetilo, morfolín-4-ilmetilo, piperidín-1-ilmetilo sustituido opcionalmente en la posición 4 15 con metilo, metanosulfonilo o acetilo, 1, 1-dioxo-tiomorfolín-1-ilo, piperidín-1-ilo sustituido opcionalmente una o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de entre metilo, metoxi o halo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo o tiazolilo, en el que el piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo y tiazolilo, cada uno, puede sustituirse opcionalmente una o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de entre metilo, metiloamino, dimetiloamino y halo, R6, R7 y R8, cada uno 20 independientemente, es hidrógeno, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, halo, haloalquilo C1-6 o ciano.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R6 es hidrógeno.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R7 y R8 son hidrógenos. 25

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es [1, 2, 4]triazol-1-ilo sustituido una vez con metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, fenilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, pentafluoroetilo, 1, 1-difluoroetilo, 2, 2-difluoroetilo, 1-metoxietilo, 1-etoxietilo, 2-metoxi-1-metiletilo, 1-hidroxietilo, isopropoxi, 1-dimetilaminoetilo o dimetilamino-metilo. 30

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R5 es hidroximetilo, metoximetilo, pirazín-2-ilo, 5-metil-pirazín-2-ilo o 6-metil-piridazín-3-ilo.

6. Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto según la 35 reivindicación 1.

7. Utilización de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar una condición de dolor seleccionada de entre dolor inflamatorio, dolor quirúrgico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor debido a quemaduras, migraña o cefaleas de racimo, lesión nerviosa, 40 neuritis, neuralgias, envenenamiento, lesión isquémica, cistitis intersticial, dolor de cáncer, infección vírica, parasitaria o bacteriana, lesión post-traumática o dolor asociado a síndrome del intestino irritable o un trastorno respiratorio seleccionado de entre enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , asma y broncoespasmo.

8. Utilización de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento 45 destinado al tratamiento de una condición inflamatoria y/o autoinmunológica.

9. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste de:

N- ( (S) -2-hidroxi-1-metil-etil) -3- (5-metil-piridín-2-il) -5- (5-trifluorometil-[1, 2, 4]triazol-1-il) -benzamida, N- (5-metil-pirazín-2-ilmetil) -3- (5-metil-piridín-2-il) -5- (5-trifluorometil-[1, 2, 4]triazol-1-il) -benzamida, 3- (5-metil-piridín-2-il) -N- (2-metil-pirimidín-5-ilmetil) -5- (5-trifluorometil-[1, 2, 4]triazol-1-il) -benzamida y3- (5-metil-piridín-2-il) -N- (5-metil-pirimidín-2-ilmetil) -5- (5-trifluorometil-[1, 2, 4]triazol-1-il) -benzamida.