Derivado 8-Azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida.

Un compuesto de fórmula (1):**Fórmula**

donde A es un grupo de la siguiente fórmula (A-1):

**Fórmula**

R1a y R1b son iguales o diferentes y cada uno es independientemente alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno;

m y n son cada uno independientemente un número entero de 0 a 5;

X1 es hidroxilo o aminocarbonilo;

Z1 es un enlace sencillo, átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2- o -N(R3)-;

R2 es ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido-alquilo C1-6 o amino cíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido; con la condición de que si R2 es ciano y amino cíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, entonces Z1 es un enlace sencillo; R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido, o heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido-alquilo C1-6;

donde el grupo sustituyente en el arilo C6-10 opcionalmente sustituido, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido, aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido y heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido-alquilo C1-6 en R2 se selecciona entre el grupo que consiste en:

(1) un átomo de halógeno,

(2) ciano,

(3) hidroxi,

(4) alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con

(a) 1 a 3 átomos de halógeno,

(b) alcoxi C1-4,

(c) carboxi,

(d) alcoxicarbonilo C1-4,

(e) aralquiloxicarbonilo C7-16,

(f) mono o di-alquilaminocarbonilo C1-6,

(g) aminocarbonilo cíclico de 5 a 7 miembros, o

(h) cicloalquilo C3-6),

(5) alquilsulfonilo C1-4,

(6) cicloalquilo C3-6,

(7) cicloalcoxi C3-6,

(8) mono o di-alquilamino C1-C6,

(9) mono o di-alquilcarbonilamino C1-C6,

(10) mono o di-alquilsulfonilamino C1-C6,

(11) alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con (a) 1 a 3 átomos de halógeno,

(b) alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno),

(c) carboxi,

(d) alcoxicarbonilo C1-4,

(e) aralquiloxicarbonilo C7-16,

(f) mono o di-alquilaminocarbonilo C1-6,

(g) aminocarbonilo cíclico de 5 a 7 miembros, o

(h) cicloalquilo C3-6),

(12) alquilcarbonilo C1-6,

(13) carboxi,

(14) alcoxicarbonilo C1-4, y

(15) aminocarbonilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivado 8-Azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida Campo de la técnica

La presente invención se refiere a un derivado 8-Azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es útil como un medicamento. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica, que comprende un derivado 8-Azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también se refiere a un agente terapéutico o preventivo para enfermedades asociadas con los glucocorticoides que comprende el compuesto, o un inhibidor de la enzima 11 (3 hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (denominada de aquí en adelante 11 (3HSD1).

Antecedente de la técnica

Los glucocorticoides ajustan el metabolismo periférico de la glucosa y el metabolismo de aminoácidos. En el ser humano, los glucocorticoides se producen en las glándulas adrenales, y además, se metabolizan en tejidos periféricos tales como el tejido adiposo o el hígado. Como la 11(3HSD1 es una enzima que convierte la cortisona inactiva en cortlsol activado y se expresa principalmente en el tejido adiposo o el hígado, se cree que la 11(3HSD1 está relacionada con la activación de glucocorticoides en el tejido adiposo o hígado. Como el cortisol muestra actividades de promoción de la acumulación de grasa en los adlpocltos y de gluconeogénesis en el hígado, se cree que la 11 (3HSD1 contribuye al mantenimiento de la homeostasis en todo el cuerpo ajustando la glucosa periférica y el metabolismo lipídico. Por otra parte, la actividad de la 11(3HSD1 en el tejido adiposo aumenta significativamente en pacientes con resistencia a la insulina en seres humanos, y la actividad de la 11(3HSD1 es marcadamente mayor en la grasa visceral que en la grasa subcutánea. La acumulación de grasa visceral y el desarrollo del metabolismo anormal de glucosa y lípldos está suprimida en ratones con defecto genético de 11(3HSD1 alimentados con una dieta alta en grasa, y los ratones con sobre-expresión de 11 (3HSD1 específica de células adiposas muestran una marcada obesidad de tipo grasa visceral o un metabolismo anormal de glucosa y lípidos. Esto indica que la sobre-activación de la 11 (3HSD1 está relacionada íntimamente con la acumulación de grasa visceral y el desarrollo de un síndrome metabóllco en seres humanos y ratones (Documentos no Patente 1 y 2). En otras palabras, se espera que inhibiendo esta actividad enzlmátlca se produzca la supresión de la gluconeogénesis en el hígado y la acumulación de grasa en los adipocitos, y una mejoría del metabolismo de la glucosa y lípidos en todo el cuerpo.

En cuanto a la mejoría del metabolismo de la glucosa, como se ha informado que la actividad de la 11(3HSD1 en las células pancreáticas (3 podría contribuir a la supresión de secreción de insulina o que la actividad de la 11(3HSD1 podría tener algunas relación con la supresión de la captación de glucosa por las células musculares, un inhibidor de la 11 (3HSD1 tendría un potencial para remediar directamente la hiperglucemia.

La 11(3HSD1 también se expresa en el sistema nervioso central incluyendo el hipocampo. Se ha sabido que los pacientes con enfermedad de Cushing sobre-expresan glucocorticoides y que cuando se les administra un tipo de glucocorticoide sintético, la dexametasona, muestran síntomas de depresión. También se ha sabido que el antagonista del receptor de glucocorticoides es eficaz para la depresión y la manía depresiva, y se ha indicado que los glucocorticoides en el sistema nervioso central están íntimamente relacionados con la expresión de síntomas de depresión así como de manía depresiva (Documentos no Patentes 3 y 4). Como la 11(3HSD1 tiene un papel en la producción de glucocorticoides activos en el sistema nervioso central, se espera que un inhibidor de la 11(3HSD1 mostrara una eficacia en el tratamiento de la depresión y la manía depresiva.

Además, se ha indicado que la 11(3HSD1 tiene mucha relación con el ajuste de la función cognitiva, ya que se produce el depósito de proteína (3 amiloide, que está fuertemente relacionado con la demencia de Alzheimer, en ratones a los que se ha administrado glucocorticoides a largo plazo, y se ha reconocido que se inhibe la pérdida de función cognitiva relacionada con la edad y el aumento del mantenimiento cognitivo aumenta en ratones con defecto genético de 11 (3HSD1 (Documentos no Patente 5 a 7). Los conocimientos expuestos anteriormente indican que un inhibidor de la 11 (3HSD1 es útil como agente terapéutico de la demencia incluyendo la demencia de Alzheimer. Se han demostrado funciones de 11(3HSD1 en inmunocitos, y se espera que un inhibidor de la 11(3HSD1 muestre una efectividad terapéutica en enfermedades producidas por la función inmunitaria anormal.

Se han comunicado varios inhibidores de la 11 (3HSD1, y por ejemplo, el Documento Patente 1 desvela un compuesto de fórmula:

R1

donde R1 es un átomo de hidrógeno, hidroxilo, etc., Z es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, R2 es un átomo de hidrógeno, metilo, etilo o isopropilo, o R2, Y y N adyacentes al mismo pueden formar un anillo saturado Cs-Cs, el anillo puede estar opcionalmente sustituido con R3, R4 y/o R5, Y es un enlace sencillo, alquilo C1-C4, etc., W es cicloalquilo C4-C8, etc., R , R4y R5 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, etc. Sin embargo, los compuestos divulgados en el Documento de Patente 1 no tienen un esqueleto de 8-azabiciclo[3,2,1 ]- octano-8-carboxamlda, por lo que son estructuralmente diferentes de la presente invención.

Los Compuestos divulgados en los Documentos de Patente 2 y 3 se conocen como un compuesto que tiene un esqueleto azabiciclo. El Documento de Patente 2 divulga un compuesto de ejemplo de fórmula:

Sin embargo, un compuesto del Ejemplo 17 es estructuralmente diferente de la presente invención en que tiene 6-azabiciclo[3,2,1]octano-6-carboxamida y fenilo.

El Documento de Patente 3 divulga un compuesto de fórmula:

donde G1 y G2 son diferentes y R2 o -N(Rii)C(=X)-Li-Ri, R1 se selecciona entre el siguiente grupo:

R2 se selecciona entre fenilo, -C()-fenilo, bencilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros, R@, R7, Rs, R9 y R1 son cada uno independientemente alquilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, etc., Rn es un átomo de hidrógeno, etc., R12 es un átomo de hidrógeno, etc., R13 es un átomo de halógeno, etc., L1 es -C(Ri2)(Ri3)-, etc., X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre. Sin embargo, un compuesto representado por A es estructuralmente diferente de la presente invención en que está caracterizado por una característica estructural en la que G1 es arllo o heteroarilo.

[Documento de Patente 1] opúsculo WO 27/6833

[Documento de Patente 2] opúsculo WO 27/13898

[Documento de Patente 3] opúsculo WO 29/114173

[Documento no de Patente 1] Saishin Igaku, vol. 62, pp. 83-9, 27

[Documento no de Patente 2] Stimson y col., Minerva Endocrinology, 32, 141 (27)

[Documento no de Patente 3] Schatzberg y col., European Journal of Pharmacology., 583, 358 (28) [Documento no de Patente 4] Herbert y col., Journal of Neuroendocrinology., 18, 393 (26)

[Documento no de Patente 5] Yau y col., Proceedings ofthe National Academy of Sciences., 98, 4716 (21) [Documento no de Patente 6] Green y col., Journal of Neuroscience, 26 (35), 947 (26)

[Documento no de Patente 7] Yau y col., The Journal of Neuroscience, 27 (39), 1487 (27)

Sumario de la invención Problemas a resolver por la invención

Recientemente, existe el deseo de un compuesto farmacéuticamente satisfactorio que tenga una acción inhibidora de la 11 (3HSD1 como agente para prevenir y/o tratar enfermedades que incluyen la diabetes tipo II, tolerancia anormal a la glucosa, hiperglucemia, resistencia a la insulina, hipo HDL-emia, hiper LDL-emia, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipertensión, arteriosclerosis, angioestenosis, aterosclerosis, obesidad, demencia, trastorno cognitivo, glaucoma, retinopatia, demencia, enfermedad de Alzheimer, osteoporosis, trastornos inmunitarios, síndromes metabólicos, depresión, enfermedad cardiovascular, enfermedad neurodegenerativa.

Anteriormente nunca se habían preparado los derivados 8-Azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida representados por la siguiente fórmula (1) como inhibidores de la 11(3HSD1, y nunca se supo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (1):

O

donde A es un grupo de la siguiente fórmula (A-1):

H

N

X1

(A-1)

R1a y R1b son ¡guales o diferentes y cada uno es Independientemente alquilo Ci_6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno;

m y n son cada uno independientemente un número entero de a 5;

X1 es hidroxilo o aminocarbonilo;

Z1 es un enlace sencillo, átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO-, -S2- o -N(R3)-;

R2 es ciano, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, clcloalqullo C3-7 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido, aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido-alquilo C1.6 o amino cíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido; con la condición de que si R2 es ciano y amino cíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, entonces Z1 es un enlace sencillo; R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1.6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido, aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, alquilo Ci.e heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido, o heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido-alquilo C-ue;

donde el grupo sustituyente en el arilo C6-io opcionalmente sustituido, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido, aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido y heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido-alquilo Ci_6 en R2 se selecciona entre el grupo que consiste en:

(1) un átomo de halógeno,

(2) ciano,

(3) hidroxi,

(4) alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con

(a) 1 a 3 átomos de halógeno,

(b) alcoxi C1-4,

(c) carboxi,

(d) alcoxicarbonilo C-m,

(e) aralquiloxicarbonilo C7-16,

(f) mono o di-alquilaminocarbonilo C1.6,

(g) aminocarbonilo cíclico de 5 a 7 miembros, o

(h) cicloalquilo C3-6),

(5) alquilsulfonilo C1.4,

(6) cicloalquilo C3-6,

(7) cicloalcoxl C3-6,

(8) mono o dl-alqullamlno Ci-C6,

(9) mono o di-alqullcarbonllamino C1-C6,

(1) mono o di-alqullsulfonllamlno C1-C6,

(11) alquilo C1.4 (en el que el alquilo puede estar opclonalmente sustituido con

(a) 1 a 3 átomos de halógeno,

(b) alcoxi C-m (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno),

(c) carboxi,

(d) alcoxicarbonilo Ci_4,

(e) aralquiloxicarbonilo C7-16,

(f) mono o di-alquilaminocarbonilo Ci.6,

(g) aminocarbonilo cíclico de 5 a 7 miembros, o

(h) cicloalquilo C3-6),

(12) alquilcarbonilo Ci.6,

(13) carboxi,

(14) alcoxicarbonilo Ci.4l y

(15) aminocarbonilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde m y n son o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de una de las reivindicaciones 1 o 2, donde X1 es hidroxilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de una de las reivindicaciones 1 o 2, donde X1 es aminocarbonilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde Z1 tiene la siguiente configuración en fórmula (1):

j

o

''-71

R2

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde Z1 es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o -SO2- o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto de la reivindicación 6, donde Z1 es un átomo de oxígeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el grupo sustituyente en el arilo C6-1 opcionalmente sustituido, heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido, aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido y heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido-alquilo C1-6 en R2 se selecciona entre el grupo que consiste en:

(1) un átomo de halógeno,

(2) ciano,

(3) alquilo Ci.4 (en el que el grupo puede estar opcionalmente sustituido con

(a) 1 a 3 átomos de halógeno, o

(b) alcoxi Ci.4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno)), y

(4) alcoxi Ci.4 (en el que el grupo puede estar opcionalmente sustituido con

(a) 1 a 3 átomos de halógeno,

(b) cicloalquilo C3-6, o

(c) alcoxi 1.4),

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R2 es arilo C6-io (en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en:

(1) un átomo de halógeno,

(2) ciano,

(3) hidroxi,

(4) alcoxi C-i-4 (en el que el alcoxl puede estar opcionalmente sustituido con

(a) 1 a 3 átomos de halógeno,

(b) alcoxl Ci_4,

(c) carboxi,

(d) alcoxicarbonilo C1.4, o

(e) cicloalquilo C3-6),

(5) alquilsulfonilo C1.4,

(6) cicloalquilo C3-6,

(7) clcloalcoxi C3-6,

(8) mono o di-alquilamlno Ci-Ce,

(9) mono o di-alqullcarbonllamlno Ci-Ce,

(1) mono o di-alqullsulfonllamlno Ci-Ce,

(11) alquilo C1.4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con

(a) 1 a 3 átomos de halógeno,

(b) alcoxi C1.4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno),

(c) carboxllo,

(d) alcoxicarbonilo C1.4, o

(e) cicloalquilo C3.6),

(12) alqullcarbonllo Ci-e,

(13) carboxi,

(14) alcoxicarbonilo Ci_4, y

(15) aminocarbonilo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

1. El compuesto de la reivindicación 9, donde R2 es arllo Ce.1 (en el que el arllo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en:

(1) un átomo de halógeno,

(2) ciano,

(3) alcoxl C1.4 (en el que el grupo puede estar opcionalmente sustituido con

(a) 1 a 3 átomos de halógeno,

(b) alcoxl C1.4, o

(c) cicloalquilo C3-6) y

(4) alquilo C1.4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con

(a) 1 a 3 átomos de halógeno,

(b) alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno) o

(c) cicloalquilo C3-6)),

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde:

(I) R2 es aralquilo C7-16 (en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en:

(1) un átomo de halógeno,

(2) ciano,

(3) alcoxi C1.4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con

(a) 1 a 3 átomos de halógeno, o

(b) alcoxl C1-4),

(4) alquilsulfonilo Ci_4, y

(5) alquilo C1.4 (en el que el alquilo puede estar opclonalmente sustituido con

(a) 1 a 3 átomos de halógeno, o

(b) alcoxi C1-4),

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o

(II) R2 es heteroarllo mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el que el heteroarllo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en:

(1) un átomo de halógeno,

(2) ciano,

(3) alcoxi Ci-4 (en el que el grupo puede estar opcionalmente sustituido con

(a) 1 a 3 átomos de halógeno,

(b) alcoxi Ci-4, o

(c) cicloalqullo C3-6), y

(4) alquilo C1.4 (en el que el alquilo puede estar opclonalmente sustituido con

(a) 1 a 3 átomos de halógeno,

(b) alcoxi C1.4, o

(c) cicloalqullo C3-6)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R2 es

(1) alquilo C1-6 (en el que el grupo puede estar opclonalmente sustituido con

(a) ariloxl C6-1 (en el que el arilo puede estar opclonalmente sustituido con

un átomo de halógeno, alquilo C1.4, o alcoxi C1.4),

(b) ariltio Ce.1 (en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con

un átomo de halógeno, o alquilo C1-4),

(c) arilsulfonilo C6-io (en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con

un átomo de halógeno, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4),

(d) cicloalqullo C3-6,

(e) alcoxi C1-4, o

(f) aralquiloxi C7-14),

(2) cicloalqullo C3-7,

(3) arilo Ce-io (en el que el arilo puede estar opclonalmente sustituido con 1 a 5 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en:

(a) un átomo de halógeno,

(b) ciano,

(c) hidroxi,

(d) alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con

1 a 3 átomos de halógeno,

alcoxi C1-4,

carboxi,

alcoxicarbonilo C1-4, o cicloalqullo C3-6),

(e) alquilsulfonilo C1-4,

(f) cicloalqullo C3-6,

(g) cicloalcoxi C3-6,

(h) mono o di-alquilamino C-i-Ce,

(i) mono o di-alquilcarbonilamino Ci-Ce,

(j) mono o di-alquilsulfonilamino Ci-Ce,

(k) alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opclonalmente sustituido con

1 a 3 átomos de halógeno,

alcoxi Ci-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno), carboxilo,

alcoxicarbonilo C1.4, o cicloalquilo C3-6),

(l) alquilcarbonilo C1.6,

(m) carboxi,

(n) alcoxicarbonilo C1.4, y

(o) aminocarbonilo),

(4) aralquilo C7-16 (en el que el grupo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en:

(a) un átomo de halógeno,

(b) ciano,

(c) alcoxi C1.4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con

1 a 3 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-6, o alcoxi C1.4),

(d) alquilsulfonilo C1.4, y

(e) alquilo C1.4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con

1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi C1.4)),

(5) heterociclo,

(6) alquilo Cve heterocícllco,

(7) heteroarllo mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el que el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en:

(a) un átomo de halógeno,

(b) ciano,

(c) alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con

1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi C1-4, o cicloalquilo C3-6),

(d) cicloalquilo C3-6,

(e) cicloalquilalcoxi C3-6,

(f) mono o di-alquilamino Ci-Ce,

(g) alquilo C-m (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con

1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi C-m, o cicloalquilo C3-6), y

(h) alquilcarbonilo C-ue),

(8) heteroarllo mono o policíclico de 5 a 12 miembros-alquilo C1.6 (en el que el grupo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1.4, o alcoxi C1.4), o

(9) amino cíclico de 5 a 7 miembros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. El compuesto de la reivindicación 12, donde R2 es

(1) arilo C6-1 (en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en:

(a) un átomo de halógeno,

(b) ciano,

(c) alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con

1 a 3 átomos de halógeno, o cicloalquilo Cs-e),

(d) alquilsulfonilo C1-4,

(e) mono o di-alquilcarbonilamino C1-C6,

(1) alquilo C1-4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o

alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno)),

(g) alquilcarbonilo C1-4,

(h) carboxi,

(i) alcoxicarbonilo C1.4, y

(j) aminocarbonilo), o

(2) heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros (en el que el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en:

(a) un átomo de halógeno,

(b) ciano,

(c) alcoxi C1-4 (en el que el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con

1 a 3 átomos de halógeno, o cicloalquilo C3-6), y

(d) alquilo C1.4 (en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi C1-4)),

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R2 es heterociclo opcionalmente sustituido.

15. El compuesto de la reivindicación 14, donde R2 es 4-piperidinilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. El compuesto de la reivindicación 14 o 15, donde R2 es heterociclo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, donde el resto heteroarilo del heteroanlo mono o policíclico de 5 a 12 miembros y el heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros-alquilo C1-6 en R , el grupo sustituyente heteroarilo del heterociclo en R2 y el resto heteroarilo del grupo sustituyente heteroariloxi del alquilo C1-6 en R2 son heteroarilos seleccionados entre el grupo que consiste en siguientes grupos:

o una sal farmacéuticamente aceptable di mismo.

18. El compuesto de la reivindicación 17, donde el resto heteroanlo del heteroan o mono o po cíclico de 5 a 12 miembros y el heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros-alquilo Ci_6 en R y el resto heteroanlo del grupo sustituyente heteroariloxi del alquilo Ci_6 en R2 son heteroarilos seleccionados entre el grupo que consiste en

siguientes grupos:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. El compuesto de la reivindicación 18, donde el resto heteroarilo del heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros y el heteroarilo mono o policíclico de 5 a 12 miembros-alquilo C1.6 en R2 y el resto heteroarilo del grupo sustituyente heteroariloxl del alquilo Ci.6 en R2 son heteroarilos de la siguiente fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R3 es

(1) un átomo de hidrógeno,

(2) alquilo C-i-6 (en el que el alquilo puede estar opclonalmente sustituido con

(a) arlloxi C6-io,

(b) heterociclo saturado, o

(c) clcloalquilo C3-6),

(3) clcloalquilo C3-7,

(4) heterociclo saturado,

(5) aralqullo C7-16, o

(6) heteroarilo monocícllco de 5 a 6 miembros-alquilo Ci.6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. El compuesto de la reivindicación 1 que es (3-Exo)-3-(4-fluorofenoxi)-N-[(E)-5-hidrox¡adamantan-2-il]-8-azabic¡clo- [3,2,1]octano-8-carboxam¡da o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

22. El compuesto de la reivindicación 1 que es (3-Exo)-N-[(E)-5-carbamoiladamantan-2-il]-3-(4-fluoro- fenoxi)-8-azabiciclo-[3,2,1]octano-8-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

23. El compuesto de la reivindicación 1 que es (3-Endo)-N-[(E)-5-carbamoiladamantan-2-il]-3-(4-fluoro-

fenoxi)-8-azab¡c¡clo-[3,2,1]octano-8-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

24. El compuesto de la reivindicación 1 que es (3-Endo)-3-(4-fluorofenoxi)-N-[(E)-5-hidrox¡- adamantan-2-¡l]-8-azab¡c¡clo-[3,2,1]octano-8-carboxam¡da o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

25. El compuesto de la reivindicación 1 que es (3-Endo)-3-[(5-fluoro-2-p¡r¡d¡nil)oxi]-N-[(2S,5R)-5-hidroxi-

adamantan-2-¡l]-8-azab¡c¡clo-[3,2,1]octano-8-carboxam¡da o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

26. Un medicamento, que comprende como principio activo el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

27. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de prevención y/o tratamiento de la diabetes tipo II, tolerancia anormal a la glucosa, hiperglucemia, resistencia a la Insulina, anormalidad del metabolismo llpídlco, hipertensión, arteriesclerosis, angioestenosls, obesidad, síndrome de Cushlng, síndrome de Cushing subclínico, glaucoma, osteoporosls, síndromes metabólicos enfermedad cardiovascular, aterosclerosls, trastorno cognltlvo, demencia, enfermedad de Alzheimer, depresión, ansiedad o manía depresiva.

28. El uso del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para su uso en la prevención y/o tratamiento de la diabetes tipo II, tolerancia anormal a la glucosa, hiperglucemia, resistencia a la Insulina, anormalidad de metabolismo lipídico, hipertensión, arteriesclerosis, angioestenosls, obesidad, síndrome de Cushlng, síndrome de Cushing subclínico, glaucoma, osteoporosls, síndromes metabólicos enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, trastorno cognltlvo, demencia, enfermedad de Alzheimer, depresión, ansiedad o manía depresiva.