Conjugados de fármacos y su uso para tratar el cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa.

Un compuesto de fórmula Ib:**Fórmula**

y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en el que,

L- es una unidad de ligando;

-A- es una unidad de extensor;

a es 0 o 1;

cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido;

-Y- es una unidad de separador;

w es un número entero que varía de 2 a 12;

y es 0, 1 o 2;

p varía de 1 a aproximadamente 20; y

-D es una unidad de fármaco de la fórmula

donde, de forma independiente en cada lugar:

R1 se selecciona de -H, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo; y R2 se selecciona de -H y -C1-C8 alquilo; o R1 y R2 juntos, tienen la fórmula -(CRaRb)n- donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de -H, -C1-C8 alquilo y -C3-C8 carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que están unidos; R3 se selecciona de -H, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(C1-C8 alquilo), arilo, -C1-C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil- (C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -C1-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo);

R4 se selecciona de -H, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(C1-C8 alquilo), arilo, -C1-C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil- (C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -C1-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo), donde R5 se selecciona de -H y -metilo; o R4 y R5 juntos, tienen la fórmula -(CRaRb)n- donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de -H, -C1-C8 alquilo y -C3-C8 carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;

R6 se selecciona de -H y -C1-C8 alquilo;

R7 se selecciona de -H, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(C1-C8 alquilo), -arilo, -C1-C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil- (C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -C1-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo);

cada R8 se selecciona independientemente de -H, -OH, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo y -O-(C1-C8 alquilo); R9 se selecciona de -H y -C1-C8 alquilo;

R10 se selecciona de**Fórmula**

X es-O-, -S-, -NH-o -N(R14)-, donde X está unido a Y cuando y es 1 o 2, o X se une a W cuando y es 0; Z e s -O-, -S-, -NH- o -N(R14)-;

R11 se selecciona de -H, -OH, NH2, -NHR14, -N(R14)2, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(C1-C8 alquilo), -arilo, -C1- C8 alquil-arilo -C1-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -C1-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo); o R11 es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C≥O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C≥O);

cada R12 se selecciona independientemente de -arilo y -C3-C8 heterociclo;

R13 se selecciona de -H, -OH, -NH2, -NHR14, -N(R14)2, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(C1-C8 alquilo), -arilo, -C1- C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), C3-C8 heterociclo y -C1-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo);

cada R14 es independientemente -H o -C1-C8 alquilo; y

R15 se selecciona de -arileno-, -C3-C8 carbociclo- o -C3-C8 heterociclo-.

Conjugados de fármacos y su uso para tratar el cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa

1. CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a conjugados de fármaco-conector-ligando y a compuestos de fármaco-conector, a composiciones que comprenden un conjugado de fármaco-conector-ligando o un compuesto de fármaco-conector, y al uso de los mismos para tratar el cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa.

2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Se han aislado varios compuestos peptídicos cortos de fuentes naturales y se ha descubierto que éstos poseen actividad biológica. También se han preparado análogos de estos compuestos y se descubrió que algunos tenían actividad biológica. Por ejemplo, la auristatina E (patente US 5.635.483 de Pettit et al.) es un análogo sintético del producto marino natural dolastatina 10, un agente que inhibe la polimerización de la tubulina uniéndose al mismo sitio en la tubulina que el fármaco contra el cáncer vincristina (G. R. Pettit, Prog. Chem. Org. Nat. Prod, 70: 1-79 (1997). La dolastatina 10, la auristatina PE y la auristatina E son péptidos lineales que tienen cuatro aminoácidos, de los cuales tres son exclusivos de la clase dolastatina de los compuestos. Tanto la dolastatina 10 como la auristatina PE están siendo utilizadas en ensayos clínicos en humanos para tratar el cáncer. Las diferencias estructurales entre la dolastatina 10 y la auristatina E residen en el residuo terminal C, en el que el grupo tiazolfeniletilamino de la dolastatina 10 se sustituye por una unidad de norefedrina en la auristatina E.

Las siguientes referencias describen compuestos de dolastatina y auristatina y sus análogos, y su uso para tratar el cáncer:

Publicación Internacional n° WO 96/33212 A1 a nombre de Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd.;

Publicación Internacional n° WO 96/14856 A1 a nombre de Arizona Board of Regents;

Publicación de patente europea n° EP 695757 A2 a nombre de Arizona Board of Regents;

Publicación de patente europea n° EP 695758 A2 a nombre de Arizona Board of Regents;

Publicación de patente europea n° EP 695759 A2 a nombre de Arizona Board of Regents;

Publicación Internacional n° WO 95/09864 A1 a nombre de Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd.;

Publicación Internacional n° WO 93/03054 A1 a nombre de Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd.;

Patente US 6.323.315 B1 a nombre de Pettit et al.;

G.R. Pettit et al., Anti-Cancer Drug Des. 13(4): 243-277 (1998);

G.R. Pettit et al., Anti-Cancer Drug Des. 10(7): 529-544 (1995); y K. Miyazaki et al., Chem. Pharm. Bull. 43(10), 1706-18 (1995).

A pesar de los datos in vitro de los compuestos de la clase de la dolastatina y sus análogos, los importantes efectos tóxicos generales en las dosis necesarias para lograr un efecto terapéutico comprometen su eficacia en estudios clínicos. En consecuencia, existe una clara demanda en la técnica de derivados de dolastatina que tengan una toxicidad significativamente menor pero una eficacia terapéutica útil, en comparación con las terapias con fármacos de dolastatina actuales.

El enunciado de cualquier referencia en la Sección 2 de esta solicitud no quiere decir que se admita que la referencia constituya la técnica anterior a esta solicitud.

3. SUMARIO DE LA INVENCIÓN

En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula general la:

la

y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos en los que,

L- es una unidad de ligando;

-A- es una unidad de extensor; a es 0 o 1;

cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido; -Y- es una unidad de separador; w es un número entero que varía de 0 a 12; y es 0, 1 o 2;

p varía de 1 a aproximadamente 20; y -D es una unidad de fármaco de la fórmula

donde, de forma independiente en cada lugar:

R2 se selecciona de -hidrógeno y -Ci-C8 alquilo;

R3 se selecciona de -hidrógeno, -Ci-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -0-(Ci-C8 alquilo), arilo, -Ci-C8 alquil-arilo, -Ci-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -Ci-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo);

R4 se selecciona de -hidrógeno, -Ci-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -0-(Ci-C8 alquilo), -arilo -Ci-C8 alquil-arilo, -Ci-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -Ci-C8 alqu¡lo-(C3-C8 heterociclo) donde R6 se selecciona de -H y -

metilo,

o R4 y R5 juntos, tienen la fórmula -(CRaRb)n- donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de -H, -Ci-C8 alquilo y -C3-C8 carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;

R6 se selecciona de -H y -Ci-C8 alquilo;

R7 se selecciona de -H, -Ci-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -0-(Ci-C8 alquilo), arilo, -Ci-C8 alquil-arilo, -Ci-C8 alquil- (C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -Ci-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo);

cada R8 se selecciona independientemente de -H, -OH, -Ci-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo y -0-(Ci-C8 alquilo);

R9 se selecciona de -H y -Ci-C8 alquilo;

R10 se selecciona de

Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R14)-;

R11 se selecciona de -H, -OH, -NH2, -NHR14, -N(R14)2, -CrC8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -0-(Ci-C8 alquilo), -arilo, -C-r C8 alquil-arilo, -Ci-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -Ci-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo); o R11 es un

átomo de oxígeno que forma una unidad carbonilo (C=0) con el átomo de carbono al que está unido y un átomo de hidrógeno de este átomo de carbono es sustituido por uno de los enlaces en el enlace doble (C=0);

cada R12 se selecciona independientemente de -arilo y -C3-C8 heteroclclo;

R13 se selecciona de -H, -OH, -NH2, -NHR14, -N(R14)2, -C-i-C8 alquilo, -C3-C8 carboclclo, -0-(Ci-C8 alquilo), -arilo, -C1- 5 C8 alquil-arilo, -Ci-C8 alquil-(3-C8 carbociclo), C3-C8 heterociclo y -C-i-Cs alqull-(C3-C8 heteroclclo); y

cada R14 es independientemente -H o -Ci-C8 alquilo.

La presente invención proporciona compuestos de la fórmula general Ib:

L-fAr-WYj-C) p Ib

y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos en los que, 10 L-es una unidad de ligando;

-A- es una unidad de extensor; a es 0 o 1;

cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido;

-Y- es una unidad de separador;

w es un número entero que varía de 2 a 12; y es 0, 1 o 2;

p varía de 1 a aproximadamente 20; y -D es una unidad de fármaco de la fórmula

R9

I

N>

R

donde, de forma independiente en cada lugar:

R1 se selecciona de -H, -Ci-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo; y R2 se selecciona de -H y -C-i-C8 alquilo; o R1 y R2 juntos, tienen la fórmula -(CRaRb)n- donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de -H, -Ci-C8 alquilo y -C3-C8 carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que están unidos;

R3 se selecciona de -H, -Ci-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -0-(Ci-C8 alquilo), arilo, -Ci-C8 alquil-arilo, -Ci-C8 alquil- 25 (C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -Ci-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo);

R4 se selecciona de -H, -Ci-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -0-(Ci-C8 alquilo), arilo, -Ci-C8 alquil-arilo, -Ci-C8 alquil- (C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -Ci-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo), donde R5 se selecciona de -H y -metilo;

o R4 y R5 juntos, tienen la fórmula -(CRaRb)n- donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de -H, -Ci-C8 alquilo y -C3-C8 carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que 30 están unidos;

R6 se selecciona de -H y -Ci-C8 alquilo;

R7 se selecciona de -H, -Ci-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -0-(Ci-C8 alquilo), -arilo, -Ci-C8 alquil-arilo, -Ci-C8 alquil- (C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -Ci-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo);

cada R8 se selecciona independientemente de -H, -OH, -Ci-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo y -O-(Ci-C8 alquilo); R9 se selecciona de -H y -Ci-C8 alquilo;

R10 se selecciona de

X es-O-, -S-, -NH-o -N(R14)-, donde X está unido a Y cuando y es 1 o 2, o X se une a W cuando y es 0;

Z es -O-, -S-, -NH-o -N(R14)-;

R11 se selecciona de -H, -OH, NH2, -NHR14, -N(R14)2, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(C1-C8 alquilo), -arilo, -C1- C8 alquil-arilo -Ci-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -Ci-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo); o R11 es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces... [Seguir leyendo]

1.- Un compuesto de fórmula Ib:

L-fAWYt-d)

Ib

y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo en el que, 5 L- es una unidad de ligando;

-A- es una unidad de extensor; a es 0 o 1;

cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido;

-Y- es una unidad de separador;

w es un número entero que varía de 2 a 12; y es 0, 1 o 2;

p varía de 1 a aproximadamente 20; y -D es una unidad de fármaco de la fórmula

donde, de forma independiente en cada lugar:

R1 se selecciona de -H, -C-i-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo; y R2 se selecciona de -H y -Ci-C8 alquilo; o R1 y R2 juntos, tienen la fórmula -(CRaRb)n- donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de -H, -Ci-C8 alquilo y -C3-C8 carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que están unidos;

R3 se selecciona de -H, -Ci-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -0-(C-i-C8 alquilo), arilo, -Ci-C8 alquil-arilo, -Ci-C8 alquil- 20 (C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -Ci-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo);

R4 se selecciona de -H, -Ci-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -0-(C-i-C8 alquilo), arilo, -Ci-C8 alquil-arilo, -Ci-C8 alquil- (C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -Ci-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo), donde R5 se selecciona de -H y -metilo;

o R4 y R5 juntos, tienen la fórmula -(CRaRb)n- donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de -H, -Ci-C8 alquilo y -C3-C8 carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que 25 están unidos;

R6 se selecciona de -H y -Ci-C8 alquilo;

R7 se selecciona de -H, -Ci-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -0-(C-i-C8 alquilo), -arilo, -Ci-C8 alquil-arilo, -Ci-C8 alquil- (C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -C-i-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo);

cada R8 se selecciona independientemente de -H, -OH, -Ci-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo y -0-(Ci-C8 alquilo);

R9 se selecciona de -H y -Ci-C8 alquilo;

R10 se selecciona de

R11 se selecciona de -H, -OH, NH2, -NHR14, -N(R14)2, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(Ci-C8 alquilo), -arilo, -C1- C8 alquil-arilo -C1-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -C1-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo); o R11 es un

átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);

cada R12 se selecciona independientemente de -arilo y -C3-C8 heterociclo;

R13 se selecciona de -H, -OH, -NH2, -NHR14, -N(R14)2, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(C1-C8 alquilo), -arilo, -C1- C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), C3-C8 heterociclo y -C1-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo);

cada R14 es independientemente -H o -C1-C8 alquilo; y

R15 se selecciona de -arileno-, -C3-C8 carbociclo- o -C3-C8 heterociclo-.

2.- Un compuesto, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, en el que - D es una unidad de fármaco que tiene la estructura:

o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde, de forma independiente en cada lugar:

R1 se selecciona de -H, y -metilo;

R2 se selecciona de -H, y -metilo;

R3 se selecciona de -H, -metilo e -isopropilo;

R4 se selecciona de -H y -metilo; R5 se selecciona de -isopropilo, -isobutilo, -sec-butilo, -metilo y -t-butilo; o

R4 y R5 juntos, tienen la fórmula -(CRaRb)n- donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de -H, -C1-C8 alquilo y -3-C8 carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;

R6 se selecciona de -H, y -metilo;

cada R8 se selecciona independientemente de -OH, -metoxi y -etoxi;

R10 se selecciona de

en donde X es -O-, -NH-, o -N(R14)- y forma un enlace con Y cuando y es 1 o 2, o con W cuando y es 0;

Z es-O-,-NH-, o-N(R14)-;

R13 es -H, o -metilo;

R14 es -C-i-Cs alquilo; y

R15 es -arileno-, -C3-C8 carbociclo, o -C3-C8 heterociclo-,

3.- El compuesto, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 15 es -H, R10 se selecciona de:

's'Y

O

O

y

n11

15.vx

>

o el

compuesto, un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 2, en el que R1 es - metilo, R10 se selecciona de:

,Rl5^X-j

* \

y

4.- Un compuesto, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, en el que - D es una unidad de fármaco que tiene la estructura:

5.- Un compuesto, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, en el que - D es una unidad de fármaco que tiene la estructura:

6.- El compuesto, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de las reivindicaciones 1,2 o 3, en el que -A- está presente y es:

y r es un número entero que varía de 1-10.

7.- El compuesto, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de las reivindicaciones 1,2 o 3, en el que -A- está presente y es:

8.- El compuesto, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de las reivindicaciones 1,2 o 3, en el que -Ww- es -fenilalanina-lisina-o -valina-citrulina, y el amino terminal de -Ww- forma un enlace con una unidad de extensor cuando a es 1, o con una unidad de ligando si a es 0, y el C-terminal de -Ww- forma un enlace con una unidad de espaciador cuando y es 1 o 2, y con una unidad de fármaco cuando y es 0.

9.- El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura:

o

o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que L- es una unidad de ligando; E es -CH2- o -CH2CH20-; e es un número entero que varía de 0-10 cuando E es -CH2-, o de 1-10 cuando E es -CH2CH2-0-; F es -CH2-; fes 0 o 1; y p varía de 1 a aproximadamente 20.

10.- El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura:

en el que p varía de 1 a aproximadamente 20, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11.- Un compuesto, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la unidad de ligando es una unidad de anticuerpo.

12.- Un compuesto, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 11, en el que

la unidad de anticuerpo es una unidad de anticuerpo monoclonal.

13.- Un compuesto, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 11, en el que la unidad de anticuerpo es inmunoespecífica para un antígeno de una célula cancerosa.

14.- Un compuesto, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de una cualquiera de las 15 reivindicaciones 1 a 13, en el que p varía de aproximadamente 3 a aproximadamente 5.

15.- Un compuesto de fórmula:

R9

I

N

R1»

R12

RIS-X-R16

o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que, independientemente en cada lugar:

R1 se selecciona de -H, -CrC8 alquilo y -C3-C8 carbociclo; y R2 se selecciona de -H y -CrC8 alquilo; o R1 y R2 juntos tienen la fórmula -(CRaRb)n- donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de -H, -CrC8 alquilo y -C3-C8 carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que están unidos;

R3 se selecciona de -H, -CrC8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -0-(C-i-C8 alquilo), -arilo, -C-i-C8 alquil-arilo, -CrC8 alquil- (C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -CrC8 alquil-(C3-C8 heterociclo);

R4 se selecciona de -H, -CrC8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -0-(Ci-C8 alquilo), -arilo, -Ci-C8 alquil-arilo, -CrC8 alquil- (C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -Ci-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo) donde R5 se selecciona de -H y -metilo; o

R4 y R5 juntos, tienen la fórmula -(CRaRb)n- donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de -H, -Ci-C8 alquilo y 15 -C3-C8 carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;

R6 se selecciona de -H y -CrC8 alquilo;

R7 se selecciona de -H, -CrC8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -0-(CrC8 alquilo), -arilo, -C-i-C8 alquil-arilo, -CrC8 alquil- (C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -Ci-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo);

cada R8 se selecciona independientemente de -H, -OH, -CrC8 alquilo, -C3-C8 carbociclo y -0-(CrC8 alquilo);

R9 se selecciona de -H y -CrC8 alquilo;

Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R14)-;

X es -O-, -S-, -NH- o -N(R14)-;

R11 se selecciona de -H, -OH, -NH2, -NHR14, -N(R14)2, -Ci-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -0-(Ci-C8 alquilo), -arilo, -Cr C8 alquil-arilo, -C-pC8 alquil-(C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -CrC8 alquil-(C3-C8 heterociclo); o R11 es un

átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=0) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=0);

cada R12 se selecciona Independientemente de -arilo y -C3-C8 heterociclo;

R13 se selecciona de -H, -OH, -NH2, -NHR14, -N(R14)2, -Ci-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -0-(CrC8 alquilo), -arilo, -Ct 5 C8 alquil-arilo, -Ci-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), C3-C8 heterociclo y -Ci-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo);

cada R14 es Independientemente -H o -CrC8 alquilo;

R15 se selecciona de -arileno-, -C3-C8 carbociclo- y -C3-C8 heterociclo-;

R16 es -Yy-WA'

donde

cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido;

-Y- es una unidad de separador;

w es un número entero que varía de 2 a 12;

y es 0, 1 o 2; y

-A1 se selecciona de

II >

H2N-NH-C------R17-C(0)-| ;

S=C=NR17-C(0

o

II

G-CHj-CN-R17-C(0)|

H2NN----R17'C(0)-|.

H I *

O

J-C-----R17-C(0) |.

0=C=N------R17-C(0)-|.

^^-S-S-R17-C(0)-| ;

y

H2No-----R17-C(0)

donde

G se selecciona de -Cl, -Br, -I, -O-mesilo y -O-tosilo;

J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH, -O-N-succinimida, -0-(4-nltrofenllo), -O-pentafluorofenllo, -O-tetrafluorofenilo y -0-C(0)-0R18;

R17 se selecciona de -C1-C10 alquileno-, -C3-C8 carbociclo-, -0-(Ci-C8 alquilo)-,

-arlleno-, -C1-C10 alqulleno-arileno-, -ar¡leno-Ci-Cio alquileno-, -C1-C10 alquileno-(C3-C8 carbociclo)-, -(C3-C8 carboclclo)-Ci-Cio alquileno-, -C3-C8 heteroclclo-, -C1-C10 alqulleno-(C3-C8 heterociclo)-, -(C3-C8 heteroclclo)-Ci-Cio alquileno-, -(CH2CH20)r, y -(CH2CH20)r-CH2-;

r es un número entero que varía entre 1-10; y

R18 es -C-i-Cs alquilo o -arilo.

16.- El compuesto de la reivindicación 15, que tiene la estructura:

h3c~N^YNV^N*

ch3 o H3 och30h3co h3c ch3

o

o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17.- Una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto, o un solvato o sal farmacéuticamente

aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14; y un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable.