Conjugados de aminoácidos de la quetiapina, proceso para la elaboración y sus usos.

Una composición que comprende un conjugado de 2-(2-(4-(dibenzo [b,

f] [1,4] tiazepin-11-il) piperazin-1-il) etoxi) etanol (quetiapina) o 7-hidroxi-quetiapina y fenilalanina, o una sal de este, en donde la fenilalanina se esterifica a través de su grupo carboxilo con un grupo hidroxilo de la quetiapina o 7-hidroxi-quetiapina.

Conjugados de aminoácidos de la quetiapina, proceso para la elaboración y sus usos Solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica prioridad otorgada a y en beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos núm. de serie 61/291.576, presentado el 31 de diciembre de 2009.

Antecedentes de la Invención

La quetiapina se ha utilizado en el tratamiento de enfermedades mentales graves en aproximadamente 70 países, Incluidos los Estados Unidos, Canadá, la mayoría de los países de Europa occidental y Japón. La quetiapina es un derivado de la dlbenzotlazeplna con un perfil de unión al receptor relativamente amplio. Tiene la principal afinidad por los receptores serotonlnérglcos cerebrales (5-HT2a), hlstamlnérglcos (H1), y dopamlnérgicos Di y D2, afinidad moderada a receptores adrenérglcos en y a2, y una afinidad menor a receptores muscarlnérgicos M1; esto demuestra una selectividad sustancial para el sistema límbico. Este perfil de avidez por el receptor con relativamente mayor afinidad por el receptor 5-HT2a en comparación con el receptor D2 se considera que es, al menos en parte responsable de las características antlpslcótlcas y la baja incidencia de efectos secundarlos extrapiramidales de quetiapina.

La eficacia de la quetiapina en la reducción de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia se demostró en varios ensayos clínicos con comparadores controlados con placebo. Se demostró además la eficacia robusta de la quetiapina en el tratamiento de los síntomas cognltlvos, ansioso-depreslvo, y agresivos en la esquizofrenia. Se demostró además la eficacia y tolerancia de la quetiapina en el tratamiento de episodios maníacos moderados a severos, y en el tratamiento de jóvenes con trastornos de conducta o negativismo desafiante, y en el tratamiento de la población geriátrica con demencia. Los datos indican que quetiapina es eficaz además en el tratamiento de los síntomas depresivos bipolares sin aumentar el riesgo de desencadenar episodios maníacos, y en el tratamiento del trastorno de la personalidad límite. En comparación con otros antipsicóticos atípicos, la quetiapina tiene un perfil favorable de efectos secundarios.

En los ensayos clínicos, sólo se observaron pequeñas prolongaciones insignificantes del intervalo QT. Las complicaciones del aumento de peso y efectos secundarios metabólicos de nueva aparición ocupan un terreno medio entre los nuevos antipsicóticos. Como resultado de su eficacia y perfil de tolerancia, la quetiapina se ha establecido bien en el tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos psiquiátricos.

Recientemente, sin embargo, además de una gran variabilidad interindividual y aumento de peso, reportes aparecidos en el tratamiento de la diabetes emergente (TED), se asociaron con la administración crónica de quetiapina. Además, la dosis terapéutica de la quetiapina es relativamente alta, obligando a la producción de composiciones farmacéuticas con concentraciones relativamente altas del ingrediente activo (hasta el 60 %). La elaboración de tabletas de una alta concentración del ingrediente farmacéutico activo (API) se dificulta, particularmente debido a las malas propiedades de las tabletas del API.

Por lo tanto, una alternativa ventajosa puede ser mejorar la biodisponibilidad del fármaco, que conduce a una formulación mejorada que puede reducir la dosis terapéutica necesaria total y/o reducir los efectos secundarios tales como TED y/o aumento de peso, y evitar la necesidad de la administración repetida. Esta formulación podría ayudar a mantener el régimen de adherencia de cualquier otra forma en los pacientes psiquiátricos renuentes.

WO 2008/050341 se refiere a compuestos activos del SNC que tienen actividad anti-dopaminérgica y la capacidad de modular la actividad del receptor NMDA del glutamato. Particularmente, se describen los compuestos en donde una porción activa L del SNC se acopla a un modulador del receptor NMDA del glutamato V a través de un enlazador M.

Resumen de la invención

La invención proporciona una composición que comprende un conjugado de 2-(2-(4-(dibenzo[b, f][1,4]tiazepin-11- iI)piperazin-1 -iI)etoxi)etanol (quetiapina) y 7-hidroxi-quetiapina y fenilalanina, o una sal de este, en donde la fenilalanina se esterifica a través de su grupo carboxilo en un grupo hidroxilo de la quetiapina o 7-hidroxi-quetiapina. En una modalidad, el conjugado es 2-(2-(4-(dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-il)piperazin-1-il)etoxi)etil L-fenilalanina, 2-(2-(4- (dibenzo[b,f][b,4]tiazepin-11-il)pipenizin-1-il)etoxi)etil D-fenilalanina o sus sales farmacéuticamente aceptables. En una modalidad, el conjugado se represente por cualquier una de las estructuras de las fórmulas V y VI:

HO

(VI)

o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

En una modalidad, la sal del conjugado es una sal de clorhidrato, una sal de bromhldrato, una sal de hldroyoduro, un sulfato, un fosfato, una sal de ácido orgánico, un nitrato, un benzoato o una mezcla de estos, en donde la sal de ácido orgánico es preferentemente una sal de mesllato, una sal de besilato, una sal tosllato, una sal de oxalato, una sal de fumarato, una sal de trlflato, una sal de cltrato, una sal de malato, o una sal de tartrato. En una modalidad, la composición se formula para la administración oral o la administración de supositorio, en donde la composición formulada para la administración oral es preferentemente una tableta, cápsula, comprimido, píldora, trocisco, pastilla, solución líquida, suspensión, elixir, o una capa fina oral (OTF). En una modalidad, el conjugado o la sal del este, se presenta en una cantidad de entre aproximadamente 1 mg y 2000 mg por dosis unitaria, preferentemente en una cantidad de entre aproximadamente 150 y 800 mg por dosis unitaria, preferentemente en una cantidad de entre aproximadamente 300 y 600 mg por dosis unitaria, preferentemente en una cantidad de dosis entre aproximadamente 350 y 400 mg por dosis unitaria.

La invención proporciona además la composición de la Invención para uso en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico. En una modalidad, el trastorno psiquiátrico se selecciona entre el grupo que consiste de esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumátlco, síndrome de las piernas inquietas, autismo, alcoholismo, depresión, insomnio y síndrome de Tourette.

La invención proporciona además un método para aumentar la biodisponibilidad relativa de quetiaplna o 7-hidroxi- quetlapina que comprende la etapa de conjugar la quetiaplna o la 7-hldroxl-quetlaplna con la fenllalanlna, en donde la fenllalanina se esterifica a través de su grupo carboxilo en un grupo hidroxilo de la quetiaplna o del 7-hldroxl-quetiapina.

La Invención proporciona además un conjugado de quetiaplna o del 7-hldroxl-quetlaplna y fenllalanlna, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde la fenllalanlna se esterifica a través de su grupo carboxilo en un grupo hidroxilo de la quetiapina o 7-hidroxi-quetlaplna, para uso en un método para tratar un trastorno psiquiátrico que requiere la unión de receptor(es) de dopamina, receptor(es) de la serotonlna, o ambos en un sujeto.

La Invención proporciona además un conjugado de quetiaplna o de 7-hldroxllo-quetlaplna y fenilalanina, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde la fenilalanina se esterifica a través de su grupo carboxilo en un grupo hidroxilo de la quetiapina o 7-hidroxi-quetiapina, para uso en un método para tratar la esquizofrenia o trastorno bipolar en un sujeto.

En una modalidad de la composición de la invención, el método de la invención, o el conjugado o sal farmacéuticamente aceptable de este de la invención, el conjugado se diseña para la ruptura in vivo de la quetiapina o 7-hidroxi-quetiapina y fenilalanina.

En una modalidad, la composición de la invención se formula para la administración oral o rectal en donde el conjugado de quetiapina o 7-hidroxi-quetiapina y fenilalanina, o una sal farmacéuticamente aceptable de este o su combinación se presenta en la composición en una cantidad de aproximadamente 1-2000 mg/dosis basado en el peso equimolar de la quetiapina no conjugada, o 7-hidroxi-quetiapina no conjugada. La administración oral se lleva a cabo en ciertas modalidades usando una tableta, cápsula, comprimido, píldora, trocisco, pastilla, una solución líquida, una suspensión, elixir, o una capa fina oral (OTF).

La conjugación de quetiapina o 7-hidroxi-quetiapina (7-OH-QTP) y un aminoácido puede comprender las etapas de: en presencia de una base tal como 4-metilmorfolina (NMM), 4-(dimetilamino)piridina (DMAP), que se une a un aminoácido con la amina-protegida de la quetiapina... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende un conjugado de 2-(2-(4-(dibenzo [b,f] [1,4] tiazepin-11-il) piperazin-1-il) etoxi) etanol (quetiapina) o 7-hidroxi-quetiapina y fenilalanina, o una sal de este, en donde la fenilalanina se esterifica a través de su grupo carboxilo con un grupo hidroxilo de la quetiapina o 7-hidroxi-quetiapina.

2. La composición de la reivindicación 1, en donde el conjugado es 2-(2-(4-(dibenzo [b,f] [1,4] tiazepin-11-¡l) piperazin-1-il) etoxi) etil L-fenilalanina, 2-(2-(4-(dibenzo[b, f] [1,4] tiazepin-11-il) piperazin-1-il) etoxi) etil D- fenilalanina, o sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. La composición de la reivindicación 1, en donde el conjugado se representa por cualquiera de las estructuras de las fórmulas V y VI:

o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

4. La composición de la reivindicación 1 o 3, en donde la sal del conjugado es una sal clorhidrato, una sal bromhidrato, una sal hidroyoduro, un sulfato, un fosfato, una sal de ácido orgánico, un nitrato, un benzoato o una mezcla de estos, en donde la sal de ácido orgánico preferentemente es una sal mesilato, una sal de besilato, una sal tosilato, una sal de oxalato, una sal fumarato, una sal triflato, una sal citrato, una sal malato, o una sal tartrato.

5. La composición de la reivindicación 1 o 3, en donde la composición se formula para la administración oral o la administración de supositorios, en donde la composición formulada para la administración oral es preferentemente una tableta, cápsula, comprimido, píldora, trocisco, pastilla, solución líquida, suspensión, elixir, o capa fina oral (OTF).

6. La composición de la reivindicación 1 o 3, en donde el conjugado o la sal de este está presente en una cantidad de entre aproximadamente 1 mg y 2000 mg por dosis unitaria, preferentemente en una cantidad de entre aproximadamente 150 y 800 mg por dosis unitaria, preferentemente en una cantidad de entre aproximadamente 300 y 600 mg por dosis unitaria, preferentemente en una cantidad de entre aproximadamente 350 y 400 mg por dosis unitaria.

7. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para uso en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico, en donde el trastorno psiquiátrico se selecciona preferentemente del grupo que consiste en esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, síndrome piernas inquietas, autismo, alcoholismo, depresión, insomnio y síndrome de Tourette.

m,

D

(Ví)

8. Un método para aumentar la biodisponibilidad relativa de quetiapina o 7-hldroxi-quetiapina que comprende la etapa de conjugar la quetiapina o 7-hldroxl-quetiaplna a la fenilalanlna, en donde la fenilalanina se esterlflca a través de su grupo carboxilo con un grupo hidroxilo de la quetiapina, o 7- hldroxi-quetiapina.

9. Un conjugado de quetiapina o 7-hidroxi-quetiapina y fenilalanlna, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde la fenilalanina se esterifica a través de su grupo carboxilo con un grupo hidroxilo de la quetiapina o 7-h¡drox¡-quet¡ap¡na, para uso en un método para tratar un trastorno psiquiátrico que requiere la unión de receptor (es), de dopamina, receptor (es) de la serotonina, o ambos en un sujeto.

10. Un conjugado de quetiapina o 7-hidroxi-quetiapina y fenilalanina, en una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde la fenilalanlna se esterifica a través de su grupo carboxilo con un grupo hidroxilo de la quetiapina o 7-hidroxi-quetiapina, para uso en un método para tratar esquizofrenia o el trastorno bipolar en un sujeto.

11. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, el método de la reivindicación 8, o el conjugado o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 9 o 10, en donde el conjugado se diseña para descomponer in vivo a la quetiapina o 7-hidroxi-quetiapina y la fenilalanina.